Kallistatin抑制子宫内膜异位症内膜抗失巢凋亡及转移的作用及机制研究

Endometriosis (Endometriosis, EM) is a condition in which endometrial tissue that normally grows inside of the uterus grows outside. It is an important reason for infertility. Anoikis resistance is the most important prerequisite for EM. Kallikrein binding protein (KS) is one kind of serine protease inhibitors, many previous studies including ours have found that KS had extensive biological function including anti-inflammatory, antioxidant stress, anti-angiogenesis and anti-tumor. Our preliminary data showed that the expression level of EM Kallistatin in patients’ endometrial tissue and blood were much lower than normal female, Kallistatin recombinant protein could increase the EM apoptosis rate under endometrial tissues non-anchoring condition, and then inhibit its transferring ability. Thus, our scientific objective is: to investigate the molecular mechanisms of Kallistatin on improving anoikis and inhibiting its transferring by studying the major pathway, receptors and critical molecular of anoikis caused by EM. That will provide a new drug candidate and drug target for treatment of EM.

子宫内膜异位症（Endometriosis, EM) 是具有活性的子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位，是引起育龄女性不孕的重要原因。失巢凋亡抵抗是EM发生重要的先决条件。人组织激肽释放酶结合蛋白(Kallistatin，KS)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抗炎、抗氧化应激、抗血管生成等广泛的生物学作用。我们的预实验结果表明：EM患者血中和内膜组织中Kallistatin水平均比正常女性低；加入Kallistatin 重组蛋白，能够上调EM在位内膜非锚定状态下的凋亡率、抑制其迁移能力。由此我们的科学假设是：Kallistatin 可能通过抑制EM内膜的失巢凋亡抵抗从而抑制其转移。本项目拟通过观察Kallistatin调节子宫内膜异位症内膜失巢凋亡的主要信号通路、介导受体和关键分子，阐明 Kallistatin抑制EM内膜失巢凋亡抵抗和转移的分子机制，为治疗EM提供新的候选药物和有效干预靶点。

子宫内膜异位症（EM）是具有活性的子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位，是引起育龄女性不孕的重要原因。是一种子宫内膜细胞浸润和迁移活跃的疾病，是不孕的一个重要原因。失巢凋亡抵抗是子宫内膜异位症发生的重要先决条件，但其分子机制尚不清楚。人组织激肽释放酶结合蛋白（KS）是一种具有抗炎、抗氧化应激、抗血管生成和抗肿瘤等多种生物学功能的丝氨酸蛋白酶抑制剂。我们的数据显示，内异症患者子宫内膜组织和血液中的KS水平明显低于无子宫内膜异位症的女性。更有趣的是，KS的降低与子宫内膜异位症的严重程度相关。此外，KS重组蛋白能提高异位子宫内膜细胞(EESCs)的失巢凋亡率，从而抑制其转移和侵袭。机制上，我们的数据显示异位子宫内膜细胞内ROS的产生更低，而KS可显著提高ROS水平。此外，KS可以调控悬浮环境下生长的异位子宫内膜细胞中MnSOD和caspase3信号的表达。这些发现揭示了KS在异位子宫内膜细胞中抑制其失巢凋亡抵抗和转移，从而通过调节MnSOD和caspase3信号通路抑制内异症进程的新机制。我们的研究结果表明KS是一种在治疗内异症领域具有应用前景的重要蛋白。