病毒识别受体RLR的调控机制研究

RIG-I样受体（RIG-I like receptor,RLR）家族成员RIG-I/MDA5是大多数类型细胞中病毒RNA的模式识别受体，介导了细胞抗病毒固有免疫反应，其活性的严格调控对机体抗病毒能力及预防过度免疫反应危害非常重要。申请人近期发现并报道了两种以不同方式调控RIG-I活性的分子：活化性泛素连接酶REUL及GTP依赖性抑制因子ARL16。申请人计划对二者的生理功能及作用机制进行多方位的深入研究。同时通过筛选与RIG-I/MDA5相互作用的新分子，获取细胞对RLR，特别是对MDA5特异性调控的新线索。

RLR家族成员RIG-I/MDA5是各种类型细胞广泛表达的细胞质病毒RNA的模式识别受体，介导了细胞抗病毒天然免疫反应，其活性的严格调控对机体抗病毒能力及预防过度免疫反应危害非常重要。申请人课题组曾报道了E3泛素连接酶REUL（又称RNF135/Riplet），通过特异性介导CARD结构域K63泛素化修饰从而活化RIG-I；Ras超家族成员ARL16通过特异性结合CTD结构域阻碍RIG-I识别病毒RNA，从而抑制RIG-I活化。此基础上我们克隆发现了3个对RIG-I/MDA5信号通路发挥调控作用的新分子，包括新的RIG-I调节蛋白SEC14L1通过抑制RIG-I与下游接头蛋白VISA相互作用抑制RIG-I介导的抗RNA病毒信号通路（Li MT and Di W et al., 2013）。发现功能未知的RING家族成员RNF166通过促进接头蛋白TRAF3/6的泛素化协同活化RIG-I/MDA5介导的抗RNA病毒信号通路( Chen HW et al., 2015)。发现已知的p21泛素连接酶RNF123以不依赖于泛素酶活性的方式负调控RIG-I/MDA5与接头蛋白VISA的结合，从而抑制RLRs介导的抗病毒效应，该分子的相关研究论文正在修稿过程中。以上研究结果有助于有助于阐明天然免疫抗病毒反应的分子调控机制。