化学修饰小激活RNA分子全身给药治疗前列腺癌的体内实验研究

前列腺癌已成为泌尿外科的一个重要课题。但对于激素非依赖性前列腺癌，至今无有效治疗方法。最近的研究发现存在与RNA 干扰（RNAi）相对的RNA 激活（RNAa）现象。RNAa将有可能发展为针对癌症等疾病的一种新的治疗策略。前期研究我们已经证明小激活RNA分子（saRNAs）能抑制前列腺癌的生长及侵袭转移。动物实验也表明，局部注射saRNA能抑制乳腺癌的生长。化学修饰能大大提高siRNAs的体内治疗效率，但对于哪一种化学修饰方式适合于saRNAs的体内全身给药，目前仍不清楚。我们拟采用基因表达分析筛选出不影响激活效应的化学修饰saRNAs；建立裸鼠前列腺癌皮下异种移植及骨转移模型，筛选出全身给药体内抗肿瘤作用最强的化学修饰saRNAs，并评估该化学修饰saRNAs在体内的药物代谢学特点。本项目旨在阐明适合saRNAs全身给药治疗前列腺癌的正确化学修饰方法，为RNAa的进一步临床研究奠定基础。

前列腺癌已成为一个重要的公共卫生问题。RNA激活(RNAa)是一种独特的小分子RNA对基因表达的正向调控机制。本项目对已经证实的具有激活功效的两条小激活RNA（saRNA）dsP21-322和dsEcad-215进行化学修饰，探讨不同类型化学修饰对saRNAs激活功效的影响，并进一步筛选出能体内抑制前列腺癌生长的化学修饰saRNAs。本研究发现，dsP21-322的反义链全嘧啶2’F修饰dsP21-322-2’F并不影响其激活效应，相对于未修饰dsP21-322，反而能增强其对前列腺癌细胞的抑制作用。我们建立PSA启动子介导荧光素酶表达的前列腺癌动物模型，利用该模型，我们发现相对于未修饰dsP21-322，dsP21-322-2’F的体内抗肿瘤作用明显增强，组织中P21的表达量也明显升高。本研究证明反义链2’-F全嘧啶修饰对于saRNAs是一种可行的修饰方法，为今后saRNA的化学修饰提供参考指导；为前列腺癌的基因治疗提供了一种新的选择。