恶性胶质瘤诱导分化信号通路及诱导分化剂的研究

实体瘤(solid tumors)诱导分化是当前肿瘤药理学研究的重大课题。申请者发现生物毒素Cholera Toxin(霍乱毒素)对恶性胶质瘤的诱导分化作用，并以直接投稿方式发表于《PNAS》。进一步研究发现，糖原合成酶GSK-3β表达及活性与恶性胶质瘤分化密切相关，提示其在恶性胶质瘤分化中的重要作用。本项目拟用GSK-3βRNAi及过表达等方法直接调控GSK-3β细胞内水平，双向证明GSK-3β在恶性胶质瘤分化中的关键作用；应用IP、confocal技术研究GSK-3β、cyclin D1在恶性胶质瘤细胞诱导分化过程中的核浆转位及其信号传导通路；采用患者恶性胶质瘤切片及其原代培养细胞，证明GSK-3β可作为恶性胶质瘤可诱导分化的分子标志；在此基础上，进一步研究以GSK-3β信号通路为靶点的霍乱毒素同功能小分子化合物的诱导分化作用；为恶性胶质瘤的诱导分化治疗提供新的理论依据、靶标和药物。

本项目组在规定的时间内按时完成了预期的全部研究内容。我们的研究证实了GSK-3β的高表达与恶性胶质瘤细胞的可被霍乱毒素诱导分化呈正相关，且GSK-3β可被霍乱毒素激活；抑制GSK-3β可抑制敏感细胞的分化，而在抵抗细胞内过表达激活型GSK-3β可促进细胞的分化；GSK-3β通过激活后促进周期素cyclin D1出核降解介导霍乱毒素诱导的恶性胶质瘤细胞的分化；原代培养人恶性胶质瘤细胞的GSK-3β的表达及磷酸化水平均较高，且能被霍乱毒素诱导分化；此外，小分子cAMP/PKA激动剂forskolin和cAMP类似分子dbcAMP同样可以诱导恶性胶质瘤细胞的分化。这些结果提示GSK-3β可作为人恶性胶质瘤的诱导分化治疗的生化指标，且有潜力发展为诱导分化治疗的靶点。在本基金的资助下，共发表16篇SCI论文和1篇综述（发表于专著Brain tumor）；以本基金资助的研究成果参与学术会议3次；共培养2名博士后、3名博士研究生。