EZH2通过糖代谢调控人多功能T细胞抗肿瘤免疫功能的机制研究

Polyfunctional memory T cells provide important immune function by producing multiple effector cytokines. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) mediates transcriptional repression, promotes cancer cell proliferation. Our previous research found EZH2 was involved in the regulation of proliferation, apoptosis and antitumor immunity of human memory T cells. Further investigation revealed EZH2 was related with human polyfunctional memory T cells, and indicated that EZH2 might participate in regulating the glucose metabolism of T cells, leading to the similar biological effect to Warburg effect of tumor cells, which might further affect the antitumor immunity of human polyfunctional memory T cells. This project will further study the findings and explore the mechanism underlying the regulation of T cell glucose metabolism. We will testify the effect of EZH2 on antitumor immunity of human polyfunctional T cells with immunodeficient mouse model, and analyze the relevance of EZH2-positive CD8 T cells with prognosis of colon cancer patients. Our study tries to explore the role of EZH2 in the antitumor immunity of human polyfunctional T cells through studying the regulation in the process of glucose metabolism by EZH2.

多功能记忆性T细胞能够产生多种效应细胞因子，发挥重要免疫功能。EZH2能够介导基因的转录抑制，促进肿瘤细胞的增殖。申请人前期研究发现EZH2参与调控人记忆性T细胞的增殖、凋亡和抗肿瘤免疫功能。进一步的研究发现EZH2与人多功能记忆性T细胞密切相关，并且结果提示EZH2有可能参与调控T细胞的葡萄糖代谢，使T细胞呈现出与肿瘤细胞的Warburg效应相似的生物学效应，进而影响人多功能记忆性T细胞的抗肿瘤免疫功能。本课题在前期研究基础上，研究EZH2与人多功能记忆性T细胞糖代谢的调控关系，并探索相应的分子调控机制；通过免疫缺陷小鼠模型来确证EZH2与人多功能T细胞抗肿瘤免疫功能的关系；并通过组织芯片进一步研究结肠癌微环境中EZH2阳性CD8T细胞与患者预后的关联性。本课题试图通过研究EZH2对人多功能T细胞糖代谢的调控明确其在T细胞抗肿瘤免疫中的作用。

有氧糖酵解可以调节人记忆性T细胞的功能。EZH2通过组胺H3K27三甲基化（H3K27me3）抑制Notch抑制子的表达，引起Notch信号转导通路的活化，进而促进T细胞分泌多功能细胞因子，并通过激活Bcl-2信号通路促进了T细胞的生存。我们通过研究卵巢癌临床标本发现EZH2+CD8+记忆性T细胞跟患者的生存密切相关。我们的研究发现了与肿瘤免疫逃逸相关的一个重要的能量代谢靶标和机制。KLRG1在人记忆性T细胞的抗肿瘤免疫调节中发挥重要作用。KLRG1可以限制T细胞的增殖，抑制T细胞效应细胞因子的分泌，促进T细胞促炎细胞因子的分泌，促进调节性T细胞的免疫抑制潜能和通过外核苷酶促进T细胞腺苷的表达。我们的研究提出miR-101/CtBP2信号通路可能参与了KLRG1对人记忆性T细胞抗肿瘤免疫功能的调控作用。以T细胞的KLRG1表达为靶标，可能探索出一条治疗肿瘤的新的免疫治疗方法。我们的研究发现了一种通过提高miR-152的表达从而而抑制B7-H1的表达来提高胃癌免疫反应的新机制。miR-152可能成为治疗胃癌的一种新途径。胃癌组织中B7-H1的表达与miR-152和miR-200b的表达相关联。我们的研究发现了一种幽门螺杆菌感染导致胃癌的新机制，并且发现了miR-152和miR-200b是与胃癌的预防和治疗相关的潜在靶标。我们发现Maresin 1具有通过抑制ROS的产生和NF-kB和MAPKs通路的活化来保护CCl4诱导的肝损伤的抗氧化和抗炎功能。