工程控制算法引导下的“金复康”优化及其抗肿瘤血管生成机制研究

Lung cancer ranks firstly in cancer mortality,the easy recurrence and metastasis are one of the important reasons for its poor prognosis. Jin Fu Kang Oral Liquid is a proprietary Chinese medicines that was researched and developed by Professor Liu Jiaxiang who is the expert of nationally renowned lung cancer treatment. Previous studies showed that "Jin Fu Kang"not only can prolong survival time of patients with advanced lung cancer but also can effectively inhibit distant metastasis of Phase III lung cancer patients. Tumor angiogenesis is one of the important mechanisms of tumor metastasis. "Jin Fu Kang" be composed of 12 herbs, it is not clear that Which drugs or which drug combinations play inhibiting metastasis role by affecting tumor angiogenes. If effective drug combinations can be found through a clear mechanism，it is very important will be the formation of anti-lung metastasis of new drugs.Therefore, the entry point of the program is tumor angiogenesis which is the key mechanism of tumor metastasis，using Zebrafish model because it is easy to observe for researching on tumor angiogenesis, introducing engineering control algorithm filter herbs and herbal combination of "Jin Fu Kang", which can anti-angiogenesis of tumor and form the optimizing prescription,at the same time using the animal model of lung cancer metastasis, proving validation optimizing compound has better inhibition tumor metastasis than the original "Jin Fu Kang" and has explict mechanism of anti-angiogenesis of tumor ,laying the research foundation for the future development of new drugs of anti-lung cancer metastasis.

肺癌居恶性肿瘤死亡率之首，易复发转移是导致其预后不良的重要原因之一。金复康口服液是全国著名肺癌专家刘嘉湘教授研发的治疗肺癌的中成药。前期研究表明，"金复康"不仅能延长晚期肺癌患者的生存期，还能有效抑制III期肺癌患者的远处转移。肿瘤血管生成是肿瘤转移的重要机制之一，"金复康"由12味药组成，其中哪些药物或者哪些药物组合是通过影响肿瘤血管新生而发挥抑制转移作用的，目前尚不清楚，如果能从明确的作用机制发现有效的药物组合，将对形成抗肺癌转移新药有重要意义。因此本课题以肿瘤新生血管生成这一关键肿瘤转移机制为研究切入点，利用方便观察新生血管生成的斑马鱼模型开展研究，引入工程控制算法筛选"金复康"中抗肿瘤血管新生的中药或药物组合形成优化处方，同时运用肺癌转移动物模型，验证并预期优化后的复方比原方"金复康"具有更好的肿瘤转移抑制作用，其影响肿瘤血管新生的机制明确，为今后开发抗肺癌转移新药奠定研究基础。

肺癌居恶性肿瘤死亡率之首，易复发转移是导致其预后不良的重要原因之一。金复康口服液是全国著名肺癌专家刘嘉湘教授研发的治疗肺癌的中成药。前期研究表明，"金复康"不仅能延长晚期肺癌患者的生存期，还能有效抑制III期肺癌患者的远处转移。金复康全方共12味药，具有益气养阴，清热解毒的功效，前期临床研究表明其与化疗并用，有助于提高化疗效果，调节免疫功能，减轻化疗的毒副作用等，但因其药味众多，其药物作用于肺癌的有效机理目前尚不清楚。因此本课题应用随机森林算法，对金复康进行优化，并研究优化后的组方抗肺癌增殖的效果，从细胞增殖和衰老方面探讨金复康优化方抗肺癌的作用及作用机理。本研究利用随机森林算法从抑制肺癌细胞增殖效应方面对金复康处方配伍组合进行优化，筛选出具有明显抑制肺癌细胞增殖的“养阴解毒方”。养阴解毒方方由黄芪、麦冬、女贞子、重楼和绞股蓝五味药组成。且经实验验证，与对照组相比，金复康和养阴解毒方均能降低肺癌细胞的活性，抑制肺癌细胞的克隆形成，将肺癌细胞周期阻滞在G2/M期，并诱导肺癌细胞的凋亡，抑制裸小鼠皮下移植瘤的生长，但养阴解毒方的效果均优于金复康。在抑制肺癌细胞增殖方面，养阴解毒方可明显将肺癌细胞周期阻滞在G2/M期，并诱导细胞凋亡，其机制可能与细胞周期相关蛋白14-3-3-б表达的上调，CDK1表达的下调以及凋亡相关蛋白Fas、Bax、caspase3、caspase8和caspase9表达的上调，Bcl-2表达的下调有关。养阴解毒方可明显诱导肺癌细胞的衰老，其机制可能与促进细胞ROS表达的上调，IL-6和IL-8的分泌的增加，细胞DNA的损伤以及DNA损伤相关蛋白γH2AX表达的上调以及衰老相关蛋白p-ATM、p21和p53表达的上调有关。养阴解毒方能抑制裸小鼠皮下移植瘤的生长，并不降低小鼠的体重，且未见明显的肝肾功能损害。本项目研究基于随机森林模型结合网格化搜索算法能够为复杂性中药复方的组方优化提供方法学参考。