炔雌醚对雄性小型哺乳动物生殖抑制作用的恢复机制

Quinestrol is a kind of synthetic estrogen. Our previous studies revealed that it can reduce male fertility through interfering hypothalamus-pituitary-gonad axis (H-P-G axis) in several kinds of field rodents. Therefore, quinestrol has been considered a potential population control reagent for rodent pest. To evaluate the safety of quinestrol in rodent pest management, it's critical to manifest whether its reproduction-reressing effect is reversible, and if so, what's the underlying mechanism. To address these questions, the project will take the stable estrogen analog, diethylstilbestrolum (DES), as irresible control, and first examine the recovery process and extent of male reproduction-repressing upon treatment of quinestrol or DES at high-dosage for long-term and low-dosage for short term in plateau pika and C57 strain mouse. Then we will use C57 mouse as experimental model to compare difference in gene expression profile in testis under quinestrol- and DES-treatment. We will further explore functions and signaling pathways of several critical differential genes in in vitro cultured sertoli cells and/or leydig cells. The aim of this research is to provide new markers for safety evaluation of quinestrol being used in fertility control of field rodents. On the other hand, our data will supply a new view for the mechanisms of male subfertility in human that may be caused by enviromental estrogen mimics.

炔雌醚（quinestrol）是一种人工合成雌激素，我们前期研究发现它可以通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴系（H-P-G轴）使多种雄性鼠类不育，可在野鼠种群控制中发挥重要作用。为了探讨炔雌醚用于鼠类不育控制时的安全性，需要进一步研究炔雌醚致雄鼠生殖抑制作用是否具有可恢复性，恢复性的机制何在。本项目拟以机体难以代谢的雌激素类似物己烯雌酚为对照，在高原鼠兔和C57小鼠模型中分析药物短期高剂量和长期低剂量处理下，炔雌醚对雄性生殖抑制的恢复进程和可恢复程度；进而以C57小鼠为模型，筛选炔雌醚与己烯雌酚处理导致睾丸基因表达变化的差异，利用体外培养的睾丸支持细胞或间质细胞模型，分析关键差异基因的作用机制，从而阐释炔雌醚抑制雄鼠生殖的可恢复性机制。本研究不仅对炔雌醚用于鼠类不育控制的潜在安全性给出评估指标，还将为环境雌激素活性物质导致男性生育力下降的机制提供新的思路。

与传统的灭杀控制相比，不育控制是一种新型的鼠害控制方法。前期研究证明炔雌醚（quinestrol）是一种鼠类雄性不育剂，但其在造成鼠类不育后的可恢复性尚需进一步研究。本研究以C57BL/6J 小鼠为模型，探讨了雄性小鼠在炔雌醚处理后的恢复情况。己烯雌酚（DES, diethylstilbestrol）是一种非甾但具有雌激素活性的化合物，在研究中作为阳性对照。小鼠经1mg/kg炔雌醚、DES、或对照蓖麻油灌胃处理7天后，与第8、22及50天时处死并解剖。结果显示，睾丸及储精囊的重量于第8及22天时在炔雌醚/DES处理组中均出现显著降低，曲细精管结构也表现出明显损伤。曲细精管内Sertoli细胞及雄激素受体（AR, androgen receptor）阳性细胞数也出现显著降低。在炔雌醚/DES处理组中，精子密度也在处理后第8及22天时出现显著降低。在处理后50天，炔雌醚处理小鼠的精子密度已恢复正常，而DES处理组的精子密度仍然低于对照组。进一步研究显示，DES处理小鼠附睾具有更高的梗阻率，阻碍了由睾丸至附睾尾的正常精子运输。本研究的结果证明，经典的甾类雌激素如炔雌醚，不会导致小鼠长时间的不育，而非甾类雌激素物质如DES，可能会通过阻碍附睾精子运输等其他途径导致雄性生殖力在较长时间内无法恢复正常。因此，炔雌醚对于非靶标动物和人类具有更好的安全性。本研究目前已投送2篇SCI论文，目前1篇已接收，另1篇在修回中。