Latexin, 调节血流切应力下血管内皮细胞形态与功能的关键分子？

It is well known that endothelial cells(ECs) are continuously exposed to haemodynamic shear stress, and the ECs respond to shear stress by changing their morphology and function, which are important for maintaining cellular homeostasis in vascular system. Although, shear stress-induced morphologic change and cytoskeleton reorganization are observed in ECs for decades, the mechanisms how cells regulate their morphology are less well understood. In our pervious study, we found that latexin was highly expressed in ECs; laminar shear stress down-regulated the expression of latexin. To our surprise, latexin loss could mimic laminar shear stress induced cell morphologic change in ECs. Logically, we hypothesize latexin is a novel regulator that involves in the process of endothelial cell morphologic change though the full mechanisms remain unclear. In addition, latexin knockout mice also employed to elucidate the protective effects of latexin on atherosclerosis. It’s hoped that successful elucidation of the molecular mechanism of latexin involved in ECs morphology change will provide important clues for the prevention and treatment of vascular disease.

血流剪切应力（或切应力）以及由其诱导的细胞形态改变在内皮细胞稳态及血管重构中起重要作用，数十年前研究者就察到血流切应力可以改变内皮细胞形态，但其调节机制不明。我们利用体外模拟血流切应力并结合基因芯片技术，发现羧肽酶抑制蛋白（Latexin）在内皮细胞中大量表达，而层切应力（Laminar shear stress）下调其在内皮细胞中的表达。在内皮细胞中敲低Latexin表达可导致细胞形态发生明显改变，并且Latexin knockdown导致的血管内皮细胞形态改变与Laminar shear stress诱导的细胞形态改变高度相似，我们推测Latexin可能是一个新的血管内皮细胞形态及功能调节分子，其具体的调控机制将在本研究中进行阐明。此外，我们还将构建动物疾病模型进一步探讨Latexin敲低表达对动脉粥样硬化的保护机制，为内皮细胞功能失调导致的血管疾病的预防和治疗提供新线索。

血管内皮细胞（ECs）是位于血管内腔面的单层扁平细胞，是血液和器官组织间的重要屏障。血流动力学因素可以通过影响内皮细胞的形态和功能,从而影响内皮细胞的增殖和凋亡,并调节细胞外基质的合成，参与血管结构和功能重建。内皮细胞功能障碍通常被认为是血管内皮细胞形态改变的结果，也是许多病理和疾病状态，如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和炎症等发生、发展的标志。因此，阐明血管内皮细胞形态改变分子机制有利于揭示以内皮细胞功能与结构病理改变为基础的多种血管重大疾病的发生机制。利用体外装置模拟血流剪切应力并结合DNA microarray分析技术，检测了剪切应力下HUVEC的基因表达情况，我们发现Laminar shear stress能显著抑制血管内皮细胞中羧肽酶抑制蛋白（Latexin）的表达, Latexin敲低表达改变血管内皮细胞形态，并且Latexin 敲低导致的血管内皮细胞形态改变与Laminar shear stress诱导的细胞形态改变高度相似。蛋白质组学显示Latexin与FLNA形成复合物，Latexin敲除增强FLNA的蛋白水解裂解和亚细胞定位，从而参与EC形态变化和细胞骨架重塑的调节。动物模型显示，Latexin缺乏可显著改善小鼠的血管通透性、血管舒张和动脉粥样硬化。总之，我们的结果表明Latexin缺乏对血管有保护作用。我们的数据支持Latexin通过与细胞骨架蛋白形成复合物作为内皮细胞形态的重要调节因子。Latexin直接与血管内皮细胞中的FLNA相互作用，这种相互作用是功能性的，因为Latexin的缺失增强了FLNA的蛋白水解裂解和亚细胞定位；这种相互作用也具有生理性特征，因为它抑制了肌动蛋白丝与粘着斑的锚定，并导致细胞形态的改变，这与层流剪切应力对内皮细胞的作用相似。重要的是，我们发现Latexin缺乏可显著改善小鼠的血管通透性、血管舒张和动脉粥样硬化，这表明Latexin缺乏对血管内稳态具有保护作用，并为血管疾病的治疗提供了新的靶点。