甲基化DNA结合蛋白Mbd5在胰腺发育过程中的表观遗传调控作用

DNA甲基化在哺乳动物基因表达调控的过程中发挥重要作用。MBD家族蛋白能够识别并结合甲基化的DNA序列，从而介导基因的转录抑制和异染色质的形成。我们前期的研究发现，在免疫沉淀实验中，MBD家族蛋白Mbd5存在于DNA甲基转移酶Dnmt3a的复合物中。通过小鼠基因剔除实验我们证明Mbd5对胰腺的正常发育必不可少。Mbd5基因全身剔除的小鼠具有一系列复杂的表型，包括：出生后的生长迟滞、消瘦，伴有持续的低血糖、糖耐量降低并在出生后三周内死亡。组织学分析表明Mbd5基因缺失小鼠的胰腺结构发生异常。进一步通过Pdx1-Cre工具鼠获得胰腺中条件剔除Mbd5的小鼠也证实了该蛋白对胰腺发育的重要性。我们推测Mbd5有可能作为表观遗传调控因子参与胰腺发育。本申请中我们将利用Mbd5敲除小鼠模型，研究Mbd5在胰腺发育过程中的功能，为代谢相关疾病的发生和治疗提供理论依据。

MBD家族蛋白能够识别并结合甲基化的DNA 序列，介导基因的转录抑制和异染色质的形成，在发育过程中发挥重要作用。我们前期的研究发现，Mbd5的缺失导致胰腺功能的异常，葡萄糖动态平衡紊乱。本项目以此为出发点，利用Mbd5 敲除小鼠模型，发现Mbd5 缺失小鼠糖代谢紊乱是由于胰岛素敏感性增强而非胰腺发育异常所致，为代谢相关疾病的发生和治疗提供理论依据，该蛋白有望为治疗糖尿病等代谢性疾病提供新的策略和靶点。同时，研究还发现Mbd5的缺失与出生后生长发育密切相关，突变小鼠出生后生长迟缓，消瘦，并于断奶前死亡。进一步研究发现，Mbd5通过作用于神经系统调控小鼠的GH/IGF-1 axis，对人类2q23.1 microdeletion症状的发病机制提供了理论依据。