亚低温下肝细胞色素P450酶活性及CYP3A4基因表达对药物动力学的影响

Sub-hypothermia refers to the body temperature at 32-35 C, common in accident and medical procedures. Such as cold, drowning wounded seawater immersion, mine, heart surgery and sub-hypothermia therapy in the treatment of clinical critical illness. Preliminary findings of our research group, Characteristic of pharmacokinetic has statistical changes in sub-hypothermia, it may increase the risk of drug toxicity or treatment failure. On the basis of preliminary studies, our group based on the theoretical that drug enzyme plays an important role in the process of drug metabolism, its' activities and its role have a definite correlation with temperature. Sub-hypothermia has impact on the hepatic P450 enzyme activities and CYP3A4 gene expression; we select fluoroquinolone antibiotics (levofloxacin and moxifloxacin) and calcium channel blockers (nimodipine) as the study drug. Fluoroquinolone is a commonly used antibacterial drug in sub-hypothermia, Calcium channel blockers have cerebral protective effect, levofloxacin, moxifloxacin and nimodipine are substrates of CYP3A4.Depth study of the mechanism of sub-hypothermia causes the change of pharmacokinetics and the nature of pharmacokinetics in sub-hypothermia. It proposed that safe and effective drug treatment principle under these conditions .The mechanisms of sub-hypothermia leading to pharmacokinetic changes, and safe and effective clinical treatment have great significance.

亚低温是指体温处于32-35℃，常见于意外和医疗过程。如严寒、伤员落水后海水浸泡、矿难、心脏手术以及临床危重症救治中的亚低温性治疗等。本课题组前期研究发现，亚低温下药物体内代谢动力学特性发生有统计学意义的改变，其结果可能增加药物中毒的危险性或治疗失败。本课题在前期研究基础上，基于在药物代谢过程起重要作用的药酶活性及其作用与温度具有肯定的相关性理论，通过对亚低温对在药物代谢过程中起重要作用的肝细胞色素P450酶活性及CYP3A4基因表达的影响，选择亚低温条件下常用的抗感染和具有脑保护作用的、CYP3A4底物的氟喹诺酮类抗菌药物（左氧氟沙星和莫西沙星）和钙通道阻滞剂（尼莫地平）作为研究药物，深入探讨亚低温下药物体内代谢动力学性质以及导致药物代谢动力学改变的作用机制，提出该条件下安全有效的药物治疗原则。对于亚低温条件下导致药物代谢动力学变化的作用机制以及临床用药安全有效具有重要意义。

低体温可由严寒下作业、落水后海水浸泡、临床亚低温治疗等导致，在低体温特殊生理病理下，药物在体内的代谢和疗效特性与体温正常下存在差异，这种差异可能导致常规给药剂量时，药物疗效和毒副作用产生差异。因此，亚低温下药物代谢和疗效特性变化以及发生机制的研究，对于亚低温致低体温救护和医疗中合理使用药物具有重要意义。.本项目应用海水浸泡、4℃生理盐水静脉推注、冰袋物理降温三种方法建立了亚低温Beagle犬和新西兰兔动物模型。进行了左氧氟沙星和尼莫地平（NDP）在亚低温动物模型体内代谢动力学特性研究，发现药物体内消除半衰期延长，药时曲线下面积增加，与常温组比较有统计学意义，显示低体温下药物体内消除明显减慢，且体重较低动物的改变更明显。完成了亚低温下肝微粒体及CYP3A4对NDP、红霉素和奥美拉唑体外代谢率及代谢动力学研究，发现低温组的代谢动力学参数值、代谢率及酶促反应速率随着温度的降低显著降低，揭示了亚低温下药物代谢特性改变的肝药酶影响的作用机制；完成了亚低温下NDP在新西兰兔体内的药效学研究，发现NDP给药前后脑血流动力学参数值增加；低体温组增加程度和维持时间更明显。低体温下心脏主动脉血流速明显减少。建立了群体药物动力学-药效学模型，证明了亚低温对NDP在新西兰兔体内药物代谢动力学及药效学具有肯定的影响。根据建立的pk-pd模型，通过模型仿真，对亚低温下给药剂量进行优化设计，提出了亚低温导致低体温时经体内肝细胞色素P450酶代谢药物的理论给药剂量应较常规剂量降低20～40%。。.本项目研究成果以三种方法建立的亚低温动物模型，适用于不同目的的实验，为开展低体温下相关的医学和药学科学研究奠定了基础。证明了在低体温条件下，不同实验动物体内药物代谢均发生了类似的改变；获得了药物体内代谢动力学及药效学参数和体外药物代谢酶反应参数，为药物亚低温条件下研究提供了参考数据。提出了亚低温下理论给药剂量。本领域相关研究较少见，研究成果具有显著的科学意义和临床应用价值。