Toll样受体4信号途径、肝星状细胞、炎症纤维化微环境与肝癌发生

肝脏炎症和纤维化微环境是肝细胞性肝癌（HCC)的发生的"土壤"。Toll样受体4（TLR4）-MyD88信号途径参与炎症和纤维化发生，并可能是调节HCC发生的网络微环境的关键信号分子。肝星状细胞（HSC)表达TLR4信号并具有纤维化发生、炎症诱导、免疫调节功能，与HCC细胞存在密切的相互作用。本研究将1.使用TLR4、MyD88基因敲除动物诱导HCC模型，采用基因芯片技术研究HCC诱导过程中TLR4信号调节网络基因表达的复杂变化及其对HCC产生的影响。2.体外使用TLR4、MyD88基因敲除HSC和HCC细胞，研究TLR4信号对两者的相互作用的调节。结果将深入揭示TLR4信号途径、HSC在HCC发生中的重要作用，阐明TLR4－MyD88信号网络在影响HCC发生的肿瘤微环境中的结构定位与功能，并有助于发现新的肿瘤预防和干预靶点。

肝脏慢性炎症和肝硬化微环境与肝细胞性肝癌（HCC）发生具有密切关系。肝脏主要疤痕产生细胞－肝星状细胞（HSC）具有完整的Toll样受体4（TLR4）信号途径，介导重要的细胞生物学特性。本研究体内使用野生型及TLR4基因敲除动物以及裸鼠诱导和建立HCC模型，采用基因芯片及RNA测序方法研究HCC发生过程中TLR4信号调节网络基因表达的复杂变化及其对HCC产生的影响。体外使用TLR4基因敲除HSC和HCC细胞条件共培养，研究TLR4信号对两者相互作用的调节。通过研究我们得到以下结论：1）TLR4信号对HSC的基因表达网络有重要的调节作用，介导HSC的纤维化发生、炎症、免疫等多种生物学功能。2）HSC可由TLR4信号介导表达促进HCC成活和增长的因子，包括基质组分（Col Ⅰ、FN1）、基质重建相关基因（TIMP1、MMP2）、分泌型生长和促血管新生以及趋化因子（FGF7、CXCL12、FIGF、IGF1）等，是其促进肝癌细胞生长的作用机制之一。3）HCC成瘤需要基质辅佐；HSC可成为HCC基质的来源；HCC与HSC细胞可互相提供存活或生长促进信号；HSC的TLR4信号介导HSC-HCC相互作用。4）TLR4信号通路参与炎症、纤维化发生效应同时，影响着细胞生长、物质合成、激素代谢、免疫耐受等诸多方面。通过网络化的作用促进炎症反应并启动修复、再生机制，从而维持机体平衡。这个网络的失衡可引起炎症迁延不愈和肿瘤发生。5）HCC诱导过程中转录组变化的趋势分析结果提示Hippo信号通路异常可能在炎癌转变中起到重要作用。6) HSC参与诱导HCC的免疫耐受，其机制包括产生对淋巴细胞分化具有重要调节作用的集落刺激因子和干扰素-γ。