资源有限情况下艾滋病抗病毒治疗的动力学模型的研究

Classical HIV viral dynamical models considering antiretroviral therapies are formulated based on the assumption of continuous therapy, that is, AIDS patients can receive long-term and sufficient therapy, which ignores the fact of limited resources. In fact, due to expensive medical pressure and unbalanced distribution of AIDS epidemics, medical resource allocation in different regions may be limited, even for each patient, which may strongly affect the outcomes of antiretroviral therapies. This proposed project intends to develop piecewise smooth antiretroviral dynamical models considering limited resources, based on CD4+ T cell counts as the criterion for initiating and interrupting therapies. If CD4+ T cell counts fall down below some threshold value, then initiate antiretroviral therapy, else interrupt drug administration. Applying theories for piecewise smooth dynamics, study the existence and stability of equilibria and periodic solutions, and more complicated dynamics, such as different kinds of bifurcations. Investigate the optimal time to initiate antiretroviral therapies and the optimal threshold to reveal the effects of limited resources on therapy outcomes. Further consider drug metabolism process, merging pharmacokinetics (PK) with viral dynamics (VD) via pharmacodynamics (PD), and formulate a PK-PD hybrid dynamical model, develop novel numerical techniques, study the effects of different drug administrations on therapy outcomes, design optimal drug administration schedule, rationally allocate limited resources, and provide theory basis for drug administration in clinical practice.

传统的艾滋病抗病毒治疗的动力学模型中都假设治疗是连续进行的,既可对艾滋病患者进行长期不间断的可持续治疗，它们忽略了资源有限这种客观实际。事实上，由于昂贵的医疗费用和艾滋病感染地区之间的不平衡,使得针对不同感染地区，进而对个人的治疗资源可能有限，而有限的资源将会对艾滋病治疗产生重要的影响。本项目针对资源有限的客观实际，建立基于CD4+ T细胞计数进行治疗的分段光滑动力学模型，当CD4+ T细胞计数小于某阈值时开始治疗，大于此阈值时暂停治疗。利用分段光滑理论研究模型的动力学行为，分析治疗的最佳起始时间，寻求最优的CD4+ T细胞阈值，揭示资源有限对艾滋病治疗的影响。在此基础上，进一步考虑药物在人体内的代谢过程，建立病毒动力学与药物动力学的复合模型，发展相应的数值方法，将治疗效果定量化为目标函数，研究不同给药方式对治疗效果的影响，设计最优给药方案，合理配置有限资源，为临床用药提供定量的理论依据。

本项目主要针对治疗资源有限这一客观实际，对艾滋病抗病毒治疗进行研究。主要研究内容和结果如下。（1）不考虑资源有限时的治疗。我们建立了一个SIR型的病毒-药物动力学模型。用再生算子的方法定义了模型的基本再生数，以此为阈值，证明了模型平衡点的稳定性和持久性。同时我们研究了病人的服药依从性对治疗效果的影响，结果显示，即使病人服药依从性大小相同，不同的服药方式也会影响治疗效果，在规则漏服的情况下，连续漏服的剂次越多治疗效果越差。（2）资源有限时的治疗。以 CD4+ T 细胞计数作为治疗开始和结束的标准，建立了分段光滑的抗病毒治疗模型。定义了决定病毒能否被清除的阈值，研究了系统的各类平衡点、周期解的存在稳定性等。结果显示，CD4+ T 细胞计数的选取对治疗效果有很大的影响，在资源不足的情况下，合理选取治疗开始和结束的时间可达到最优的治疗效果。（3）作为推广，研究了资源有限和心理效应对人感染H7N9禽流感病毒的影响。用非线性发生率和恢复率刻画心理效应和医疗资源的有限性。研究了系统平衡点的存在性和局部稳定性，并用Lasalle不变集原理和第二加型复合矩阵证明了平衡点的全局渐近稳定性。结果显示有限的资源和心理效应不会影响模型平衡点的存在性和稳定性，但会降低感染高峰，延迟到达感染高峰的时间，同时减少最终感染人数。