改变细胞内ATP浓度对雄激素非依赖型前列腺癌放化疗增敏作用

晚期前列腺癌的主要治疗方法是内分泌治疗，但几乎所有开始对内分泌治疗敏感的前列腺癌都会发展成雄激素非依赖型前列腺癌，治疗非常棘手，主要依靠放化疗进行姑息治疗，改善局部症状，延缓疾病的发展。蛋白酶体是影响和改变细胞功能的重要靶点，应用蛋白酶体抑制剂已成为抗肿瘤治疗的研究热点，其应用于肿瘤治疗主要体现在两个方面：直接抗肿瘤作用和对放化疗的增敏作用。我们课题组在前期研究中发现，增加细胞内ATP浓度能够有效抑制蛋白酶体的活性，ATP也是国内外迄今为止发现的第一个内源性抑制蛋白酶体功能的物质。本课题拟从活细胞层面、在体动物模型及临床病人多层面围绕雄激素非依赖型前列腺癌细胞内ATP浓度介导蛋白酶体活性的抑制与其对放化疗增敏作用进行研究，以期为前列腺癌细胞内ATP对放化疗增敏作用提供理论依据和应用奠定基础。

晚期前列腺癌的主要治疗方法是内分泌治疗，但几乎所有开始对内分泌治疗敏感的前列腺癌都会发展成雄激素非依赖型前列腺癌，治疗非常棘手，主要依靠放化疗进行姑息治疗，改善局部症状，延缓疾病的发展。蛋白酶体是影响和改变细胞功能的重要靶点，应用蛋白酶体抑制剂已成为抗肿瘤治疗的研究热点，其应用于肿瘤治疗主要体现在两个方面：直接抗肿瘤作用和对放化疗的增敏作用。我们课题组在前期研究中发现，增加细胞内ATP浓度能够有效抑制蛋白酶体的活性，ATP也是国内外迄今为止发现的第一个内源性抑制蛋白酶体功能的物质。本课题主要围绕雄激素非依赖型前列腺癌细胞内ATP浓度介导蛋白酶体活性的抑制与其对放化疗增敏作用进行研究，主要取得了以下研究结果：（1）腺苷对细胞具有毒性和保护双重作用，细胞内ATP水平改变可影响腺苷对细胞的毒性作用/保护作用，这种作用可被腺苷跨膜载体转运抑制剂DP逆转，是通过改变细胞内ATP的水平来改变细胞对蛋白酶体抑制剂诱导死亡的敏感性；（2）2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)可增强雄激素非依赖型前列腺癌细胞对对多西紫杉醇（Doc）化疗的敏感性；其机制可能与下调细胞内ATP浓度导致蛋白酶体功能抑制有关；（3）蛋白酶体抑制剂左旋紫草素能有效抑制PC3细胞的增殖，并诱导其凋亡，可能通过激活caspase9线粒体通路为主；（4）蛋白酶体抑制剂MLN2238可协同ABT-263通过诱导NOXA增强对雄激素非依赖性前列腺癌细胞的毒性作用，有望成为治疗非雄激素依赖性前列腺癌的新途径；（5）利用前列腺穿刺活检数据建立了首个中国人群前列腺癌阳性风险预测模型，发现年龄、PSA、前列腺体积、直肠指检可作为前列腺穿刺活检阳性预测的独立因子；（6）PSA10-50ng/ml时，前列腺体积可作为前列腺癌风险的一个重要预测指标，临床上应予重视。总之，通过本研究，我们进一步证实了细胞内 ATP 浓度介导蛋白酶体活性的抑制与其对放化疗增敏作用，并对其机制做了深入的研究，为前列腺癌细胞内 ATP 对放化疗增敏作用提供理论依据和应用奠定基础.