基于多靶点策略的新型四功能抗阿尔茨海默病小分子药物的设计、合成与生物活性研究

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which severely threatens the health of the elderly people worldwide. To date, the drugs listed for the treatment of AD are mainly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. As single-target anti-AD drugs, they only exhibit modest improvements in memory and cognitive function but do not Cure AD. Given its complex etiology, we attempt to develop tetrafunctional anti-AD agents with AChE inhibition, monoamine oxidase B (MAO-B) inhibition, metal chelation and antioxidant activity. In the previous research work, we have found an excellent trifunctional anti-AD candidate drugs with improved memory and cognitive function in scopolamine-induced amnesia mice. Based on the fact above and multi-target design strategy, we further plan to design and synthesize a series of novel tetrafunctional anti-AD agents by connecting the propargylamine pharmacophore of MAO-B inhibitors to the inactive structure region of our trifunctional inhibitors, hoping to discover some novel type anti-AD candidate drugs with more excellent therapeutic effects, less toxicities and good druggability. Implementation of this project will provide excellent candidate drugs with independent intellectual property rights in our country and a new combination therapy idea for the development of anti-AD drugs.

阿尔茨海默病（AD）是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。已上市的AD治疗药物主要为单靶点的AChE抑制剂，只能改善认知功能症状，不能治愈AD。针对AD复杂发病机制的特点，本项目试图发展AChE抑制/MAO-B抑制/金属离子螯合/抗氧化四功能抗AD活性化合物。在前期研究中，我们已发现一个能够改善痴呆小鼠记忆认知能力三功能抗AD候选药物。在此基础上，本项目采用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，将MAO-B抑制剂药效团炔丙胺连接到三功能抑制剂抑制活性不敏感结构区域，通过结构修饰优化，全面提高衍生物活性，减小衍生物毒性，优化衍生物理化性质，以获得活性强、毒性低、具有良好类药性质的四功能抗AD候选药物，为开发具有我国自主知识产权的多靶点抗AD药物提供良好的临床前候选药物。本项目的实施将为多功能抗AD药物的研发提供优良的候选药物和新的组合治疗思路。

阿尔茨海默病（AD）是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。已上市的AD治疗药物主要为单靶点的乙酰胆碱酯酶抑制剂，只能改善认知功能症状，不能从根本上治愈AD。多靶点疗法针对疾病发病机制中涉及的多个靶点来设计小分子化合物，对于AD这种多病因疾病，通过多个靶点的同时作用对该疾病治疗可能会达到更为理想的效果。基于此，本项目在已发现的一类新颖的AChE抑制/金属离子螯合双功能抗AD活性化合物的结构和构效关系基础上，应用多靶点药物设计策略的“拼合原理”，在不影响已有双功能活性结构区域，引入潜在的MAO-B抑制活性药效团，共设计合成38个结构新颖的AChE抑制/MAO-B抑制/金属离子螯合/抗氧化四功能抗AD活性化合物。首先测试衍生物的AChE和MAO-B抑制活性，并进行构效关系研究；然后再测试衍生物的抗氧化活性以及过量生物金属离子螯合能力，对优选化合物进行成药性评估，即透过血脑屏障能力和神经细胞毒性等测试；获得优选化合物后再进行细胞水平神经保护作用机制研究，以及对东莨菪碱所致的痴呆小鼠记忆认知能力改善作用研究，并最终获得2个潜在的多功能抗AD候选药物分子，为抗AD药物的研发提供了优良的先导化合物和新的组合治疗思路。