GDF11逆转oxLDL对于巨噬细胞中胆固醇逆转运相关分子的抑制及炎症因子上调的机制和功能研究

GDF11 is a member of TGFb famaly. LXRs are ligand activated nuclear receptor.ABCA1 and ABCG1 can mediate the efflux of cholesterol to outside apoAI and HDL. CD36 act as oxLDL receptor can mediate the influx of oxLDL. We found that GDF11 can promote the expression of ABCA1/G1. Meanwhile GDF11 can reverse the inhibition effect of oxLDL on ABCA1/G1 expression and inhibit the upregulation of CD36 by oxLDL. Macrophage can be devided into two phenotype:MI and MII. MI can produce proinlammatory cytokines，such as IL-1、IL-6、TNFa. And GDF11 can inhibit the induction effect of oxLDL on MI proinlammatory cytokines’ production. It indicate that GDF11 may influence the reverse cholesterol transportation fuction of macrophage and the transition of MI to MII. We want to find the effect of GDF11 on macrophage cholesterol efflux and how LXRs regulate GDF11 expression. Whether GDF11 can promote the transition of MI to MII. To explore the effect of GDF11 on AS formation and provide a new target for the cure of atherosclerosis.

GDF11是分泌型转化生长因子b（TGFb）超家族信号分子，LXR是配体激活的转录因子，ABCA1/G1通过调控巨噬细胞胆固醇的外输抑制脂质堆积，CD36作为oxLDL受体介导胆固醇的内流促进巨噬细胞的泡沫化。我们前期工作发现：GDF11可以有效诱导巨噬细胞ABCA1/G1的表达，同时GDF11可以有效逆转oxLDL对于ABCA1/G1的抑制和对于CD36的诱导，揭示了GDF11在巨噬细胞泡沫化和胆固醇逆转运中可能发挥着重要作用；同时GDF11可以有效抑制oxLDL对于炎症因子IL-1、IL-6、MMP9的诱导，使其降低到正常对照组水平，揭示了GDF11可能会发挥抗炎作用。在机制上阐明GDF11活性对于巨噬细胞胆固醇逆转运功能和表型的影响；明确LXR对于GDF11的表达调控机制；在细胞和动物水平探讨GDF11是否具有防治动脉粥样硬化的作用。

GDF11是分泌型转化生长因子b（TGFb）超家族信号分子，LXR是配体激活的转录因子，ABCA1/G1通过调控巨噬细胞胆固醇的外输抑制脂质堆积，CD36作为oxLDL受体介导胆固醇的内流促进巨噬细胞的泡沫化。我们的研究结果表明发现随着 AS 的进展斑块处的 GDF11 表达逐渐降低，同时体外实验 oxLDL 诱导泡沫细胞形成可以抑制巨噬细胞 GDF11 蛋白及 mRNA 的表达。揭示 GDF11 在 AS 进展中可能发挥了某些作用。体外实验同时证实 GDF11 可以有效抑制 oxLDL 引起的巨噬细胞泡沫化，并促进胆固醇体内及体外逆转运。分子机制上，我们证实 GDF11 可以显著诱导ABCA1 的表达，但是对于 ABCG1、CD36 无显著诱导或是抑制效果。GDF11 可以通过促进 SIRT1 表达进而促进 LXR的核转运而诱导 ABCA1 的表达，同时 GDF11亦可以通过诱导 smad2/3 磷酸化而诱导 ABCA1 的表达。我们体内实验证实 GDF11可以有效诱导 ABCA1 的表达，抑制动脉粥样硬化发生，并且 GDF11 具有很好的肝脏保护作用。由于T0901317的肝脏毒副作用限制了其临床应用价值，而我们的实验结果表明GDF11并未造成严重的肝脏杜甫作用，反而呈现出非常好的肝脏保护作用，这也揭示了其可能会有较好的临床应用价值，但是仍需进一步进行相关的研究和论证。