应用药效学比例预测与药动学-药效学模型研究药物联用的剂量优化 - 以华法林和阿司匹林联用为例

如何优化临床药物联用剂量疗效和安全性更佳？临床试验只能验证少量的剂量组合，能否从动物实验中获取规律，推测和优化临床联用剂量？这是转化医学和临床药理研究的重要课题之一，解决该问题需要严密的定量药理方法学支持。华法林和阿司匹林联用应用于房颤等疾病的治疗存在很大争议，是近年困惑临床和学界的难点问题，且具有普遍意义。药效学比例预测是定量药理的前沿技术，可对动物和数学模型研究的数据进行外推，预测人体的药效动力学特性。本课题综合应用药效学比例预测技术和基于机制的药动学-药效学模型等方法，实施华法林和阿司匹林联用的动物实验，探索其药动学-药效学特性，推测人体的相关机制参数，并通过临床试验模拟优化剂量联用方案并提供临床应用简表，最后进行临床确证性试验。本课题为华法林和阿司匹林临床合理用药提供依据，同时建立药物联用及动物向人体信息转化的相关数理模型，为转化医学背景下相关的药理学研究提供定量药理方法学支持。

本研究建立两药联用的的药动学-药效学模型，并根据本项目的实验数据改进和完善模型，计算基于作用机制的药动学和药效学参数；研究华法林和阿司匹林联用分别在大鼠和比格犬体内的药动学、药效学特性，为探讨作用机制以及其后的临床试验模拟和确证性试验提供依据。应用药动学药效学模型、群体模型、药效学比例预测对两药联用进行剂量优化实验，并实施确定性实验。华法林和阿司匹林联用，国内外仅有临床试验，缺乏相关药动学研究，药动学具体相互作用的机制和环节不清，本项目根据研究需要，增加了部分药动学的基础研究，应用在体和体外法定量研究华法林和阿司匹林在吸收和分布环节的相互作用机制，为临床两药合理联用提供依据，研究内容包括华法林与阿司匹林在体肠吸收的相互作用研究、华法林与阿司匹林在MDCK细胞跨膜转运模型上的转运相互作用研究、荧光光谱法研究华法林和阿司匹林与血清白蛋白的相互作用等。本课题为华法林和阿司匹林临床合理用药提供依据，同时建立药物联用及动物向人体信息转化的相关数理模型， 为转化医学背景下相关的药理学研究提供定量方法学支持。