具有聚集诱导发光效应的双光子吸收材料在纳米药物方面的研究

Compared with traditional one-photon absorption (1PA) materials, two-photon absorption (2PA) materials have various superiorities, such as deep penetration, reduced photobleaching, high three-dimensional spatial selectivity, and therefore arousing considerable interest as promising materials for applications in various areas, such as bioimaging, biosensing and photodynamic therapy. However, most current 2PA materials have only modest 2PA cross-sections (σ) and are suffering from fluorescence quenching on account of aggregation of molecules, which seriously limits their applications in organism. Hence the synthesis of large σ materials with high two-photon fluorescence has become a significant issue. Firstly, efficient 2PA sensitizers will be developed with large σ, long wavelength emission, high singlet oxygen quantum yield, good biocompatibility and photostability. At the same time, aggregation-induced emission (AIE) property is about to be introduced into 2PA materials to increase two-photon fluorescence, allowing imaging and real-time tracking of cells or tissues. Next the 2PA sensitizers will be loaded into gold nanocages, the surface of which is covered with a smart polymer. The fabricated gold nanocages would agglomerate at tumorous site and the pre-loaded photosensitizers can be released by using a near-infrared laser, facilitating remarkable photoinduced cell damage and subsequent synergy between photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) for tumor ablation. In the meantime, by tracking the fluorescence signals of 2PA sensitizers with targeted groups at tumorous site, challenges and efforts would be taken to realize clinical diagnosis and treatment.

和传统单光子吸收材料相比，双光子吸收材料具有穿透力强且损伤小，光漂白现象弱，且空间分辨率高等优点，所以在生物成像、检测及光动力治疗等领域受到了很大关注。但是目前这类材料的双光子吸收截面不高和在生物体中易聚集而导致荧光淬灭，影响了其双光子荧光强度及其更深一步的应用，因此本项目在双光子吸收材料的设计和改进方面进一步展开了工作。首先，我们拟将聚集诱导发光效应结合到双光子光敏剂中，合成双光子吸收截面大、荧光量子产率高、发射波长长，生物相容性和光稳定性好，产生单线态氧效率高，同时具有靶向功能的双光子吸收材料，有利于其在细胞及生物组织中的成像及实时追踪。接下来，我们将双光子光敏剂吸附在金纳米笼中，表面用温敏聚合物修饰，利用纳米药物制剂的被动靶向作用定位肿瘤组织，在光热作用下，通过金纳米笼中光敏剂的释放，实现双光子光动力和光热的双重治疗，同时通过对光敏剂荧光信号的追踪，达到对癌细胞诊疗一体化的效果。

在当前的肿瘤治疗中，开发高效、低毒副的新型治疗手段与治疗效果实时监测于一体的诊疗一体化策略具有重大的研究意义。目前报道的诊疗体系中，大多数是将多种不同的功能分子包载在一个载药系统中，比如纳米载体。但是，这种方法面临着很多问题，比如，稳定性差，重复性不高，以及有限的载药能力和释药效率等。并且，目前诊疗体系大部分针对的是术前指导及释药行为的报导，然而对治疗效果的评价往往需要借助MRI、CT等辅助手段来监测肿瘤的大小，这种方法需要一定时间的等待期，对于早期治疗效果的诊断收效甚微，一旦预定治疗方案失败，可能会错失最佳治疗时间。.光动力治疗作为高效、低毒副新型治疗手段中的一种，引起了广大科学家的关注。光动力的治疗与实时监测更是对光动力治疗的发展带来了更大的应用前景。在本项目中我们设计合成了一种基于三苯胺多吡啶盐的小分子光动力治疗光敏剂药物TPCI，不管是在体内还是体外，它不仅可以进行高效的光动力治疗，并且可以通过其荧光变化实时反应治疗情况。在活细胞中TPCI分布在细胞质中，荧光很弱，在光动力治疗过程中，随着细胞逐渐死亡，细胞核核膜通透性发生改变，TPCI可以快速进入到细胞核并与核内的DNA相互作用，使其聚集诱导荧光增强。为了进一步研究该类多正电荷分子结构与光动力诊疗效果之间的构效关系，我们设计了一系列基于三苯胺多吡啶盐和多季铵盐的多正电荷光敏剂，详细研究了其分子结构的不同对DNA结合能力，单线态氧产生能力、双光子吸收性能以及指示细胞死亡的诊疗能力的影响，为设计双光子荧光成像指导的光动力诊疗光敏剂提供了一定的理论基础。另外，我们还发现了一个具有双荧光发射功能的光敏剂TPBT，它不仅具有很好的光动力诊疗效果，还可以用来特异性的检测双链DNA，实现对DNA单核苷酸多态性以及光损伤情况的快速检测。总之，本项目为设计简单、高效、低毒副的单分子光动力诊疗药物提供了一个很好的研究范例以及一定的研究基础。