基于OATPs/Oatps介导的麦冬皂苷D肝脏转运的分子学机制及其介导的参麦方复杂组分配伍机理研究

有机阴离子转运多肽（OATPs/Oatps）属于人及动物体内重要的溶质运载摄取转运蛋白，在肝脏中有大量分布。临床上许多药物均为OATPs/Oatps底物。基于OATPs/Oatps介导的药物间相互作用已引起高度关注。目前有关中药复杂组分基于转运蛋白介导的相互作用及配伍规律研究未见公开报道。课题前期研究提示，麦冬皂苷D可能为OATPs/Oatps底物，且参麦注射液复杂组分间可能存在着基于肝脏OATPs/Oatps介导的相互作用机制。本课题以参麦方为研究对象，通过整体动物、原代肝细胞及重组质粒模型逐步探明麦冬皂苷D的肝脏转运与OATPs/Oatps的相关性及其分子学机制；在此基础上，通过指纹图谱比对、拆方、组方及整合还原等手段逐层分析参麦方中复杂组分基于OATPs/Oatps介导的相互作用及相互影响，深入阐明中药复杂组分基于肝脏转运蛋白介导的配伍规律及机制，为中药现代化研究提供新的方法与思路。

OATPs/Oatps属于人及动物体内重要的溶质运载摄取转运蛋白，在肝脏中有大量分布。前期研究提示，麦冬皂苷D可能为OATPs/Oatps底物，参麦方复杂组分可能存在基于转运蛋白介导的相互作用及配伍机制。本课题以参麦方-参麦注射液为研究对象，通过大鼠原代肝细胞及OATP1B1*1a-HEK293T细胞模型，选用相应的OATPs/Oatps抑制剂，证实了OPD在大鼠原代肝细胞中的摄取转运与oatp1b2介导相关，OPD是OATP1B1的底物，OATP1B1转运可能是OPD进入肝脏的主要途径之一，深入阐明了麦冬皂苷D基于OATPs/Oatps介导的肝脏转运的分子学机制。在此基础上，通过指纹图谱比对、拆方、组方及整合还原等多种技术手段，采用体外原代肝细胞模型、重组质粒细胞模型及大鼠体内实验等多种方式，逐层分析参麦方中复杂组分基于OATPs/Oatps介导的相互作用及相互影响，证实了参麦方中二醇型人参皂苷（Rb1和Rd）对原代肝细胞及OATP1B1、OATP1B3重组质粒细胞模型中麦冬皂苷D的摄取转运有显著抑制作用，而参麦注射液抽提二醇型人参皂苷Rb1和Rd后的其余组分对麦冬皂苷D的摄取影响较小。大鼠静脉给予OPD的同时联用Rb1+Rd，其体内麦冬皂苷D的血药浓度明显升高，消除减慢，提示二醇型人参皂苷Rb1+Rd可能抑制OPD 的肝脏摄取，该研究结果有效支撑了课题的前期研究结果“大鼠给予参麦注射液组与单独给予等量的OPD组相比前者OPD的血药浓度明显更高”，也与课题的初期设想“参麦注射液中存在某些组分抑制OPD的肝脏摄取”相吻合，同时与其他学者研究结果“二醇型人参皂苷Rb1与Rd对OATP1B1的转运功能有一定的抑制影响”相一致。该研究结果深入阐明并揭示了参麦方复杂组分基于肝脏转运蛋白介导的配伍规律与内在机制，为中药现代化研究提供新的方法与思路。