HMGB1通过调控RAGE/smad3通路在病毒感染导致的扩张型心肌病心肌纤维化中的作用及机制研究

One of the malignant outcomes of viral myocarditis is its progression into dilated cardiomyopathy (DCM). The prognosis of DCM are poor, but no effective therapy has been proven. It is reported that myocardial fibrosis is the key pathologic characteristics. Our preliminary studies revealed that high mobility group box 1 (HMGB1) contributed to viral myocarditis via receptor for advanced glycation endproduct (RAGE). Previous investigations demonstrated that HMGB1/RAGE was closely associated with myocardial fibrosis, and RAGE-signaling activated smad3. Recently, we found increased levels of HMGB1, RAGE and phopho-smad3 in the myocardium of DCM mice, and observed that smad3 was involved in myocardial fibrosis. Therefore, we propose the hypothesis that HMGB1 contributes to myocardial fibrosis in the model of DCM through RAGE/smad3 signaling. And we will furtherly investigate the effect of HMGB1/RAGE/smad3 pathway on the myocardial fibrosis in DCM. Our study will expand the understanding of the functions of HMGB1 and reveal the new mechanisms on HMGB1-mediated myocardial fibrosis in DCM, which provides the novel ideas for clinical treatment of DCM.

病毒性心肌炎的恶性转归即发展为扩张型心肌病（DCM），临床预后不良，但目前仍缺乏有效治疗手段。心肌纤维化是其重要的病理改变。我们前期研究发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）促进病毒性心肌炎发生。有研究显示HMGB1/RAGE与心肌纤维化密切相关，而RAGE介导的信号通路又能活化smad3。新近我们在DCM小鼠心肌组织中发现高表达的HMGB1、RAGE及磷酸化smad3，既往的研究显示smad3参与调节心肌纤维化。为此我们提出假说：HMGB1可能通过调控RAGE/smad3促进DCM心肌纤维化。故本项目拟通过细胞、动物模型（HMGB1敲除小鼠）进一步研究HMGB1在DCM心肌纤维化中的作用，明确RAGE/smad3通路在HMGB1介导的心肌纤维化中的作用地位，有望揭示HMGB1调控DCM心肌纤维化的作用及机制，为临床治疗DCM提供新思路。

病毒性心肌炎的恶性转归会发展为扩张型心肌病，该疾病是导致心力衰竭、心源性猝死的主要病因之一，尤其好发于青壮年。心肌纤维化是其重要的病理改变，然而其机制尚未完全清楚。我们研究发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过调控晚期糖基化终末产物受体（RAGE）促进病毒性心肌炎发生。既往研究显示在糖尿病、心肌缺血模型中HMGB1/RAGE、smad3与心肌纤维化密切相关。而我们在扩张型心肌病小鼠心肌组织中发现高表达的HMGB1、RAGE及磷酸化smad3。因此，在病毒触发病理性心肌重塑过程中，HMGB1可能通过调控RAGE-smad3通路促进扩张型心肌病心肌纤维化。本研究利用HMGB1敲除小鼠建立病毒诱导扩张型心肌病模型，分析心肌重塑病理过程，检测RAGE、smad3信号通路改变，从而探讨了HMGB1调控RAGE、smad3信号通路介导心肌重塑导致扩张型心肌病的机制，同时在体外进一步探讨了其具体机制。并进一步拓展探索了病毒调控HMGB1的分子机制。通过本研究，阐明了HMGB1在病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化中的作用，为扩张型心肌病的治疗提供靶点。