CD40-CD40L共刺激通路与氧化应激在TAO发病中的相互作用及其机制

Thyroid associated ophthalmopathy (TAO) is a kind of orbit disease with the highest morbidity, belonging to autoimmune disease, and the specific pathogenesis of TAO is not yet clear. Our group found in last National Natural Science Foundation that CD40-CD40L costimulatory pathway can induce the gene transcription of ICAM-1 in orbital fibroblasts by mediating T lymphocytes. Recent studies have found that oxidative stress is also involved in the immunological mechanisms of TAO. It has been confirmed that CD40/CD40L pathway and oxidative stress promote each other, like a "positive feedback loop", in the pathogenesis of some metabolic or autoimmune disease, for example, athersclerosis and SLE. Whether similar effects between these two factors in TAO is not confirmed. Our preliminary experiments show that soluble CD40L can stimulate orbital fibroblasts to express peroxide product - - ROS. Thus,the "positive feedback loop" between CD40-CD40L costimulatory pathway and oxidative stress may also exist in TAO. This project intends to explore the mutual promotion between CD40-CD40L costimulatory pathway and oxidative stress in TAO and explains its mechanism.

甲状腺相关眼病（TAO）是目前发病率最高的眼眶疾病，其属于自身免疫性疾病范畴，且具体发病机制尚未明确。本课题组在上个国家自然科学基金项目中发现CD40-CD40L共刺激通路可以介导T淋巴细胞激活眼眶成纤维细胞启动ICAM-1基因转录。近期的研究发现氧化应激反应也参与TAO发病的免疫学机制。此前国内外的研究证实，在动脉粥样硬化以及SLE等代谢性或自身免疫性疾病的发病中，CD40-CD40L共刺激通路与氧化应激反应存在相互促进作用，及"正反馈"环路。此二者是否在TAO发病中也存在类似作用？目前尚未有研究明确。我们的预实验表明可溶性CD40L刺激眼眶成纤维细胞可以使其表达过氧化产物ROS。因此，CD40-CD40L共刺激通路与氧化应激反应极有可能在TAO中同样存在"正反馈"环路。本项目拟探讨CD40-CD40L共刺激通路与氧化应激反应在TAO中的作用，验证二者是否存在相互促进关系，并阐述其机制。

甲状腺相关眼病（TAO）是目前发病率最高的眼眶疾病，其属于自身免疫性疾病范畴，且具体发病机制尚未明确。本课题组在上一个国家自然科学基金项目中发现CD-CD40L共刺激通路可以介导T淋巴细胞激活眼眶成纤维细胞启动ICAM-1基因转录。近期的研究发现氧化应激反应也参与TAO发病的免疫学机制。CD40-CD40L 是一种非常重要的受体蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导中发挥着重要作用。既往研究表明甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）患者眼眶组织中CD40-CD40L 的高表达参与了TAO的病理过程。在本课题中，我们在之前工作的基础上探索CD40-CD40L对TAO患者眼眶成纤维细胞(orbital fibroblasts,OFs)增殖及透明质酸酶合成酶mRNA表达水平的影响，同时发现TSH对纤维细胞和OFs都有诱导表达PTX-3的能力且诱导作用发生在翻译前阶段，并且地塞米松和胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R）阻断剂可抑制TSH对纤维细胞表达PTX-3的诱导作用。研究结果进一步阐释了CD40-CD40L共刺激通路对于TAO发病机制中的炎症反应阶段的作用，基本完成了课题最初的研究内容。