乳腺癌启动细胞EMT转化的MicroRNA调控机制研究

课题组前期研究筛选了乳腺癌干细胞与非癌干细胞差异表达的miRNA，并证实癌干细胞let-7 miRNA下调对维持其自我增殖、多向分化和成瘤能力等起重要作用。但是，let-7不能控制乳腺癌干细胞分化的方向和抑制其向间叶型癌细胞转化（EMT），故不能完全抑制成瘤和转移发生。本项目将进一步筛选乳腺癌干细胞向上皮型和间叶型癌细胞两个方向分化过程中差异表达的miRNA，并在体外和体内癌干细胞分化模型中通过干预miRNA表达探索其对癌干细胞分化方向和EMT的调控作用，以及由此对癌干细胞成瘤、侵袭和转移的影响。此外，我们还将分析miRNA调控癌干细胞EMT的靶基因蛋白和分子通路，以及不同方向分化过程中miRNA发生差异表达的分子机制。本研究将是肿瘤干细胞发生EMT的分子机制研究的新切入点，为阐明miRNA调控肿瘤干细胞分化命运的基因级联机制奠定基础，并为研制针对肿瘤干细胞的靶向治疗提供新的基因干扰靶点。

本项目筛选了乳腺癌干细胞向上皮型和间叶型癌细胞两个方向分化过程中差异表达的miRNA，并在体外和体内癌干细胞分化模型中通过干预miRNA 表达探索其对癌干细胞分化方向和EMT 的调控作用，以及由此对癌干细胞成瘤、侵袭和转移的影响。此外，我们还分析miRNA 调控癌干细胞EMT 的靶基因蛋白和分子通路，以及不同方向分化过程中miRNA 发生差异表达的分子机制。我们还发现了某些microRNA的瞬时表达通过靶向某些关键的信号通路调控了肿瘤干细胞发生EMT、肿瘤微环境诱导乳腺癌细胞发生的EMT、以及化疗诱导肿瘤细胞发生EMT，而microRNA的持续表达维持了某些信号通路的持续激活，对诱导和维持肿瘤干细胞的自我更新能力、多向分化潜能等发面发挥重要作用。