阿尔茨海默病tau蛋白低聚物的时空变化及其对神经网络的影响机制研究

Neurofibrillary tangles (NFTs) containing aggregated tau protein are a pathological hallmark of Alzheimer's disease (AD). Recent evidence indicated that tau oligomers (O-Tau) that precedes NFTs plays a key role in the neuronal dysfunction at an early stage of AD. Considering that the pathological mechanisms of neural network disruption in AD remains unclear, we proposed that O-Tau may be the cause for the disruption of the functional and structure network in AD based on the evidence of its “prion-like” toxicity and propagation, as well as its damage to the axon and myelin sheaths in young tauopathy AD mice. Therefore, it is urgent and necessary to investigate the impact of O-Tau on the neural networks in early AD. In this project, we further evaluated the spatial and temporal evolution of tau, axon and myelin, as well as brain networks quantitatively on rTg4510 transgenic AD mice and controls. By comparing the results of multi-modal imaging study(PET/MRI) and histocytology study, we want to clarity how the progression of O-Tau impacts the neural networks of early AD, and finally certify that the spatial and temporal evolution of O-tau plays a critical role in the disruption of functional and structure network in AD. Completion of this project will add new evidence to the pathological mechanism of AD brain network damage, and further illuminate the core role of O-Tau in the pathogenesis of AD.

包含聚合tau蛋白的NFTs是AD典型病理特征之一。最新证据表明，NFTs形成之前的tau蛋白低聚物（O-Tau）在AD早期神经损伤中起关键作用。针对AD脑网络研究现状中病理基础仍不明确这一不足，我们基于O-Tau经突触传播及在AD发病早期对轴突和髓鞘损害的诸多证据提出假设，O-Tau毒性及经突触传播可能是AD脑功能和结构网络属性发生改变的重要病理基础，其随AD病程的时空变化及对神经网络的影响机制亟待阐明。本项目在既往工作上进一步深化，拟以rTg4510转基因AD小鼠为研究对象，通过多模态影像学PET/MRI和组织细胞学的对比研究，从宏观和微观两个角度探讨O-Tau时空变化与髓鞘破坏和轴突损伤以及与脑结构和功能网络破坏的关系，并阐明O-Tau的时空变化对神经网络的影响机制。本项目的完成将为AD神经网络变化的病理基础提供新的依据，对于进一步明确O-Tau在AD发病机制中的作用具有重要意义。

可溶性的tau蛋白逐渐聚集形成细胞内神经元纤维缠结（NFTs）是阿尔茨海默病的核心病理改变之一。目前对于tau蛋白经突触跨脑区传播机制的探究大都是通过有创性的组织病理学检测如免疫组化等方法实现，这些方法仅限于单一时间点的研究，且不能够活体监测tau蛋白病变对AD脑组织重塑引起的动态变化。. 本项目以rTg4510转基因AD小鼠（tau病变模型）为研究对象，通过多模态影像学技术显示髓鞘、轴突及其神经网络随AD病程的动态变化，并与组织病理学进行对比研究，定量观察随着月龄增长tau蛋白病变引起转基因小鼠脑组织髓鞘和轴突、脑结构和功能网络量化参数的动态变化模式。. 本项目的重要研究结果包括：1）通过对不同月龄转基因小鼠的扩散张量成像（DTI）的全脑定量参数的研究，发现左侧和右侧新皮层区域的各向异性分数随着小鼠月龄的增加而升高；2）通过对不同月龄转基因小鼠的梯度回波成像（GRE）研究，发现海马区域的T2*值随着小鼠月龄的增加而降低；3）通过对不同月龄转基因小鼠的MEMRI研究，发现海马、皮层区域的信号增强值随着小鼠月龄的增加而降低；4）通过对不同月龄转基因小鼠的病理组织学检测，发现随着月龄增长，tau蛋白病变小鼠的髓鞘脱失、轴突肿胀，神经元丢失以及tau蛋白磷酸化加剧。与磁共振多模态影像学的对比分析结果表明，多模态磁共振定量参数能够反映tau病变模型小鼠病理组织学的时空变化；5）通过完成45人次的AD患者纵向随访工作，显示轻、中度AD患者经过“药物+认知训练+rTMS”治疗后，不仅临床认知功能评分显著改善，而且可通过多模态MRI影像学手段监测到脑代谢的改善、脑血流的增加及脑功能网络的变化。. 本项目丰富了tau蛋白病变引起脑组织微观结构变化的纵向观察研究，证实了多模态成像可以活体、无创监测AD转基因动物模型髓鞘、轴突及网络结构随着tau蛋白病变的动态变化模式。同时，本项目对临床干预手段的疗效监测使得本项目的研究成果进行了有效的临床转化，使得老年痴呆患者最终受益。