果蝇类恐惧及其对学习记忆的影响

Fear is an ancient emotion that ubiquitously exists across the animal kingdom. The fear toward outside environment helps animal to detect and evade dangerous situation, and is crucial for survival. Prolonged and overreacted fear in human, however, might be related to a series of neurological and psychological diseases. Due to limitation of experimental approaches on human subject and lack of animal models, we still know little about the neural circuitry of fear, nor how fear influences cognition process. The newly developed fear-like model in Drosophila provides us a rare opportunity to explore these questions with powerful genetic approaches. Here we propose to combine molecular genetics and quantitative behavior analysis to systematically investigate fear-like behavior, including characterization of fear response, relationship of fear and memory, and the neural basis of fear. We hope by exploring this primitive yet complicated emotion, at the level of molecule, neuron, neural circuits and behavior, to understand emotion and its relationship to cognition in general, and to provide experimental basis for analyzing fear-related neurological and psychological diseases.

恐惧（fear）是在动物界中普遍存在的、原始的情绪之一。对外界环境的危机感，有利于动物侦测和逃避危险，对个体生存和物种延续有重要意义，而过度的恐惧反应则可能会导致一系列神经系统疾病。由于实验手段所限，至今我们对恐惧的神经环路所知甚少；恐惧作为一种重要的情绪如何影响认知功能也尚未明了。近年来在果蝇中建立起来的类恐惧（fear-like）模型，为深入研究这两个问题提供了突破口。本申请将在前期工作的基础上，结合分子遗传学和定量行为学的方法，系统地研究在实验室条件下诱发的果蝇类恐惧反应，并确立类恐惧和记忆二者之间的关系。通过本项目，我们期望能够探索恐惧这一基本而复杂的情绪的物质基础，在基因、细胞、神经环路多种水平上了解情感和记忆的相互作用，并为理解临床精神疾病提供初步的理论基础。

在现代生物学中，果蝇是一种重要的模式生物。在解析遗传法则、发育机理、疾病成因等重大生命科学领域的突破中，对果蝇研究的结果起着关键性的作用。现在，果蝇又成为国际上解析脑工作机制的最恰当的研究工具。从果蝇到人，进化上横跨近8百万年，但是基本的分子、细胞结构、以至基本神经工作原理（包括突触、神经电活动、神经网络等）十分保守。从行为上看，近年来发现，果蝇也存在类似于人的恐惧反应。.达尔文曾经说过，"昆虫也会以鸣声表征愤怒、害怕、嫉妒、和喜爱"。这些都是人类的基本情感体验，是心理学领域一直关注的基本概念，恐惧是最古老的、最强烈的人类。情感。但是在神经生物学层面上，目前对恐惧及其他情感的神经机理，包括神经环路、其调节与失衡、分子机理等等，均还是一无所知。这些知识空白也为理解和防治临床众多常见心理与认知疾病带来巨大的挑战。.我们从行为入手，利用果蝇遗传学优势，通过搭建新式的定量行为学描述系统，建立了标定果蝇恐惧的定量方法。以此方法对果蝇恐惧行为进行系统描述和研究。在该实验范式调试稳定之后，我们基于此方法开始进行遗传筛选，试图找到在果蝇恐惧行为中起关键作用的脑区及分子信号通路。.除了强烈刺激引起果蝇惊恐，我们还发现果蝇在对所有伤害性刺激时都产生保护性的行为反应。我们的工作假说认为果蝇神经系统中存在一个保护性反应的脑区。我们建立了行为范式对两种刺激引发行为进行剖析。目前，从筛选到多个品系中鉴定到的相关基因中挑选，集中到保守的分子及其受体进行深入研究。为了获得对恐惧反应中脑神经元活动的规律，我们还合作探索对果蝇脑的微电极电生理记录。 .另外，我们实验中发现情感反应具有群体效应。深入探讨发现果蝇具有以前没有发现的社会行为倾向。这为研究社会性的神经本质提供了一个的罕见的突破口，由此开始，我们对社会亲和性进行了一系列外周感知觉输入、中枢神经环路、及相关分子机制的解析，该发现将为通过实验神经生物学分析社会亲和性铺路，并为解决在诸多神经类和精神类疾病表现出的社交障碍提出新的思路。.总之，我们通过果蝇模型对情感的神经机制进行系统解析，获得在行为层面、神经环路层面、和分子层面的规律，以理解高级脑活动的特征之一，情感，是如何实现的。