抑制非条件性刺激诱导的再巩固对恐惧记忆的影响及其机制

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a serious mental illness, has become a serious economic and social problem. Cognitive and emotional dysfunction and the formation of strong and lasting traumatic memories are the causes of PTSD. Exposure therapy is mainly used in clinic, but the effectiveness of the therapy is limited. After the conditional stimulus (CS) exposure, consolidated memories can be reactivated and rendered to be a labile state, and presenting drug intervention or extinction training within the specific time window can erase original memory. However, the damage of CS exposure induced memory reconsolidation process can specifically inhibit fear memory associated with particular CS, there is no effect on other CS-induced fear memory. Recent studies show that unconditioned stimulus (US) -induced memory retrieval-extinction procedure erases all original fear memory. But whether disrupting US exposure induced fear memory reconsolidation process could erase the fear memory and the neurobiological mechanisms underlying the US retrieval and US exposure induced reconsolidation are unclear. In the present project, we will use multiple tools, including ontogenetic, western blot, immunohistochemistry and other technologies, combined with animal and human studies, to investigate the effects of inhibiting unconditioned stimuli exposure induced fear memory reconsolidation process on the fear memory recovery and role of the neurons and neural circuits in prefrontal cortex and amygdala.

创伤后应激障碍（PTSD）是一种严重的精神疾病，是全球普遍存在的公共卫生和社会问题。研究表明持久存在的强烈创伤记忆是PTSD难以根治的根本原因，而临床上常用的暴露疗法疗效有限。既往研究发现已经巩固的记忆在条件性刺激（CS）暴露后会被唤起并进入再巩固状态，在再巩固时间窗内进行药物干预或消退训练可抑制恐惧记忆。但破坏CS暴露诱导的记忆再巩固过程只能特异性抑制与特定CS相关的恐惧记忆，对其它CS诱导的恐惧记忆则无影响。最近研究表明非条件性刺激（US）唤起后进行消退训练可以消除所有CS关联的恐惧记忆。但破坏US唤起的再巩固过程对恐惧记忆的影响以及US唤起后再巩固的神经生物学机制尚不清楚。本项目拟采用光遗传学、免疫印迹、免疫组织化学等技术，结合动物实验和临床试验，探索破坏非条件性刺激诱导的再巩固过程对恐惧记忆的影响及前额叶皮层和杏仁核等脑区在这一过程中的作用。

创伤后应激障碍（PTSD）是一种严重的精神疾病，给个人、家庭和社会带来严重的经济负担。研究表明持久存在的强烈创伤记忆是PTSD难以根治的原因，而临床上常用的治疗方法疗效有限，亟需探索新的治疗手段。条件性恐惧记忆模型近年来多用于探索恐惧记忆相关精神疾病发病机制和治疗手段。既往研究发现已经巩固的记忆在条件性刺激（CS）暴露后会被唤起并进入再巩固状态，在再巩固时间窗内进行药物干预或消退训练可抑制恐惧记忆，但仅使用CS进行记忆唤起后破坏再巩固以及单独的消退训练并未起到很好的消除恐惧记忆的作用。因此该项目探索了采用非条件性刺激（US）唤起恐惧记忆后服用β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔抑制恐惧记忆再巩固对多种线索诱导的恐惧反应的作用。研究发现US唤起后破坏再巩固可以有效消除多个与CS相关联的恐惧记忆。恐惧记忆消退训练可以降低恐惧反应，但随着时间延长或再次暴露于恐惧相关线索后恐惧反应会再次出现，因此探索如何采用行为学方法增强恐惧记忆消退的效果也是治疗恐惧记忆相关疾病的有效手段。本项目探索了食物限制对人恐惧记忆消退的影响及神经机制，发现食物限制16小时可以促进恐惧记忆消退从而抑制恐惧记忆的恢复和重建，该作用与食物限制导致的饥饿素水平增加有关。并且发现食欲素A参与近期恐惧记忆消退，但不参与远期恐惧记忆的消退。还发现动物青春期经历慢性可预见性轻度应激（PCMS）可以增强成年期恐惧记忆消退训练的效果，可能是通过PCMS降低脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）DNA的甲基化及增加BDNF-ERK1/2信号通路相关分子蛋白水平表达而发挥作用的。以上研究为恐惧记忆相关疾病的治疗提供了新的思路和靶点。