肿瘤细胞主导的肿瘤血管正常化和消除研究

Angiogenesis is pivotal to tumor growth and metastasis. It has been reported that tumor cells play a key role in the initiation and development of tumor vasculature, and that vasculogenic tumor cells may be targeted for anti-tumor angiogenic therapy. However, the effective drugs for inhibition or elimination of tumor cell-dominant neovascularization are lack. We recently found that triptonide, an active component of traditional Chinese medicinal herbs exerts high potent anti-tumor vasculogenic effect at a nanomolar level, suggesting that triptonide may normalize or eliminate tumor blood vessels. In this study, we will use vasculogenic lung and pancreatic cancer cells as models, and utilize triptonide to silence the key genes of tumor neovascularization, to promote tumor cell senescence, differentiation, and apoptosis, and to eliminate or reduce the abilities of tumor cell vascularity and tumorigenesis. Besides, we will elucidate the mechanisms of triptonide-mediated tumor blood vessel normalization and elimination. Furthermore, we will combine triptonide, lycorine hydrochloride, and T2-tryptophanyl RNA systhetase, to explore the feasibility of simultaneous targeting multiple vasculogenic targets for anti-tumor neovascularization, to get high efficacy of anti-cancer treatment, and to find a breach in anti-tumor neovascularization and anti-cancer therapy.

肿瘤血管新生与肿瘤的生长和转移密切相关。近年有报道肿瘤细胞在肿瘤血管形成的启动和发展中起关键作用，具有血管生成能力的肿瘤细胞可作为抗肿瘤血管治疗的靶标。但目前尚无法有效地抑制或消除肿瘤细胞主导的肿瘤血管。我们最近发现中草药单体雷公藤内酯酮在纳摩尔水平就有很强的抗肿瘤新生血管形成作用，提示雷公藤内酯酮有可能使肿瘤血管正常化和消除。本项目将以具有血管生成能力的肺癌和胰腺癌细胞为模型，用雷公藤内酯酮沉默肿瘤新生血管形成的关键基因，促进肿瘤细胞老化、分化和凋亡，消除或降低肿瘤细胞的新生血管形成能力和致瘤性，从而阐明雷公藤内酯酮诱导肿瘤血管正常化和消除的机制，并鉴定出肿瘤细胞内雷公藤内酯酮的作用位点。而且，通过雷公藤内酯酮、盐酸石蒜碱和T2-色氨酸转运RNA合成酶联合用药，研究多靶点抗肿瘤新生血管的可行性，以期提高抗癌疗效，为抗肿瘤血管和抗癌治疗找到新的突破口。

本项目进行了中草药有效成分肿瘤细胞主导的肿瘤血管正常化和消除研究。我们发现中草药单体雷公藤内酯酮（TN）和木蝴蝶素A和B（OA，OB）等在体内外都具有抗肿瘤血管形成作用，其中TN有效剂量IC50为10nM左右, 比国内外现有抗肿瘤血管药物都强。据此，我们研究TN的抗肿瘤血管分子机制，揭示了TN通过下调肿瘤血管拟态关键基因VE-cadherin和CXL2R的表达抑制肿瘤血管生成。研究新发现获得了2个发明专利，还在SCI专业杂志发表了研究论文，为抗肿瘤血管找到了新的切入点，提供了新的候选药物。.我们还发现TN具有很强的抗癌作用，在体外TN在2-10纳摩尔就能完全消除胰腺癌、白血病、淋巴瘤和肺癌细胞的致瘤性；在小鼠体内TN具有很强的抗癌作用，抑瘤率高达95%至99.6%, 且在有效抗癌剂量范围内毒副作用很小。该成果在国内外迄今尚未见报道,具有原创性和重要科学意义。据此，我们及时调整研究方向，重点研究TN抗胰腺癌、肺癌、淋巴瘤和白血病的作用及其分子机制。.我们揭示TN通过促进肿瘤细胞老化和诱导细胞有丝分裂灾难，消除肿瘤细胞的致瘤性，其抗癌作用的细胞学机制非同一般；TN能够抑制c-Myc，TERT，SHH-Gli1，β-catenin和Lyn等多种关键癌基因表达和信号通路分子激活，还能非常显著地激活重要抑瘤基因p53,p21,DDIT3等。此外，我们在国内外率先发现了一条新的DNA修复信号通路LXRs-SREBF1-PNKP，该信号通路在胰腺癌等恶性肿瘤缺陷，导致细胞内DNA链断裂增加，揭示了肿瘤细胞内DNA修复缺陷的新机制；还发现TN能够完全抑制LXRs-SREBF1-PNKP信号通路，使细胞内DNA链断裂数剧增，导致肿瘤细胞死亡。该研究成果提供了抗胰腺癌的新策略和新方法，为进一步开展中草药肿瘤靶向治疗及转化医学研究奠定了坚实的基础，也为弘扬祖国医学和中医药创新做了贡献。