多功能小干扰RNA：同时沉默VEGF、激活RIG-I信号通路和caspase级联反应治疗非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。RNAi策略是抗肿瘤血管生成的有效治疗手段之一，但靶点单一。5'端三磷酸化RNA是胞浆模式识别分子视磺酸诱导基因-I（RIG-I，普遍存在于真核细胞中识别病毒RNA的受体）的配体，天然由RNA病毒在胞内生成，诱导免疫应答。本课题首次将RIG-I配体活性引入到VEGF特异性siRNA，体外转录合成5'端三磷酸化的siRNA-VEGF（ppp-RNA-VEGF），能模拟RNA病毒，使其同时拥有三种独特抗肿瘤功能：1序列特异性沉默肿瘤VEGF抑制肿瘤血管形成；2激活RIG-I诱导抗肿瘤免疫、阻断肿瘤免疫逃逸；3激活胞内caspase级联反应诱导肿瘤凋亡。"一石三鸟"，突破了RNAi抗肿瘤治疗单一靶向的局限。在体外及肺癌小鼠中研究ppp-RNA-VEGF的抗肿瘤作用及相关机制。为发展新一代多功能抗肿瘤RNAi药物提供理论技术基础，有临床转化前景。

肿瘤通过新生血管供应其营养、并通过逃避免疫监视和抵抗细胞凋亡来维持其生长。我们设计了一个多功能免疫诱导小干扰RNA，在特异性靶向促进肿瘤血管生成的关键分子VEGF的siRNA的5’端引入了一个三磷酸基团（ppp-VEGF），使其不仅能够特异性沉默肺癌细胞的VEGF，从而抑制肿瘤的促血管生成作用，还能够有效地激活细胞内视磺酸诱导基因I（RIG-I）介导的固有免疫活化通路，从而活化抗肿瘤的免疫作用，同时还能够诱导肺癌细胞内源性的凋亡通路，但对正常细胞没有损伤。这样，一个分子同时具备三种独特的抗肿瘤作用，有效地对抗了肿瘤血管新生、免疫逃逸和凋亡抵抗，在体外和活体实验中我们证实了ppp-VEGF的良好抗肿瘤作用。鉴于目前抗肿瘤血管生成的治疗均需要与其它治疗联合使用的不足，我们研发的ppp-VEGF在抗肿瘤血管生成中具有独特的优势，具有进一步临床转化应用的潜力。.此外，我们还拓展了与免疫诱导小干扰RNA及肺癌生物治疗（如溶瘤病毒等）相关方面的研究，取得了一系列的研究成果。