端粒DNA损伤修复机制对重离子诱导肿瘤细胞凋亡的调控作用

重离子束具有高传能线密度（LET）和局部剂量大等生物物理特性，在肿瘤放疗中占有独特的优势。肿瘤细胞对重离子高度敏感主要表现在细胞凋亡增强。端粒作为染色体末端的重要结构在正常情况下随细胞分裂而缩短，引起细胞凋亡。而肿瘤细胞则通过启动端粒酶或端粒延伸替代（ALT）途径来维持端粒长度而逃避凋亡，达到无限增殖。因此不同射线照射下端粒损伤修复机制的差异或许就是重离子高效诱导肿瘤细胞凋亡的主要原因。本项目对比研究12C6+离子与X射线辐照对肿瘤细胞的端粒长度、端粒酶活性、端粒延长机制中端粒保护蛋白的表达及细胞凋亡的影响，明确肿瘤细胞的端粒损伤及其修复机制在重离子诱发肿瘤细胞凋亡中的作用，属于国际热点、国内空白领域。深入认识重离子高效诱导肿瘤细胞凋亡的机制。为揭示高LET射线辐射生物学效应的机理，提高重离子放疗效果及设计防护药物提供新的实验依据和理论指导。

重离子束具有高传能线密度（LET）和局部剂量大等生物物理特性，在肿瘤放疗中占有独特的优势。端粒作为染色体末端的重要结构在正常情况下随细胞分裂而缩短。而肿瘤细胞则通过启动端粒酶或端粒延伸替代（ALT）途径来维持端粒长度而逃避凋亡，达到无限增值。明确肿瘤细胞的端粒损伤及其修复机制在重离子诱发肿瘤细胞凋亡中的作用有利于揭示高LET射线辐射生物学效应的机理，提高重离子放疗效果。本项目对比研究了12C6+离子与X射线辐照对HL-60和HepG2细胞端粒延长机制中相关蛋白的表达及细胞凋亡的影响。结果表明端粒酶对放射线的反应是细胞抵抗放射损伤的机制之一，端粒酶活性降低能协同射线辐照激活细胞周期检验点，来阻止肿瘤细胞增殖周期的进程，增加射线引起的细胞凋亡和坏死。肿瘤细胞的ATM表达量和功能状态与细胞的凋亡率负相关，但其表达水平不能完全反映ATM蛋白激酶的活性。端粒结合蛋白TRF2的应激性短暂升高的反应模式可能是为了高效地参与射线引起的细胞端粒与非端粒DNA损伤的响应，诱导肿瘤细胞凋亡。TRF2磷酸化可能是由ATM介导的下游事件之一，其对肿瘤细胞DNA损伤的调节机制还需要进一步探讨和研究。