恒定pH下电压门控质子通道Hv1的分子机制研究

The voltage-gated proton channel Hv1 is an important drug target as its dysfunction is closely related to some human diseases, such as the breast cancer, malignant B-lymphocytes, ischemic stroke, reproductive system disease. Thus, it's of importance for structure-based drug design to understand the relationship between structure and function of Hv1. However, limited by the experimental condition, people still know few about the molecular mechanism of Hv1. With the exponential growth of computing power, molecular dynamics simulations have become an indispensible tool for elucidating detailed mechanisms of transmembrane proteins. The project will employ the most recent constant pH molecular dynamics method to investigate the microscopic process of the activation of Hv1 triggered by voltage and pH gradient. The target is to predict the active state of Hv1 and eventually reveal the relationship between structure and function. Furthermore, based on the research above, the regular molecular dynamics method will be used to study the microscopic mechanism of zinc-inhibited activity of Hv1. We believe our work will deepen the understanding of the molecular mechanism of voltage-gated proton channel and give insight into the development of Hv1 inhibitors as well as the biochemical and electrophysiological experiments of Hv1.

电压门控质子通道Hv1是一个重要的药物靶标，因为其功能的失调与一些疾病密切相关，如乳腺癌、恶性淋巴癌、局部缺血性中风和生殖系统疾病等。揭示Hv1结构与功能的关系，对基于结构的药物设计具有重要的指导意义，应用前景重大。然而，由于实验条件的限制，人们对Hv1的工作原理仍知之甚少。随着计算机性能的不断提升，分子动力学模拟已成为研究跨膜蛋白微观分子机制的一个必不可少的工具。本项目拟运用最新的恒定pH分子动力学方法研究电压和pH梯度触发Hv1活性的微观过程，预测Hv1处于活性态的结构，并最终揭示Hv1结构与功能的关系。在这基础上，结合常规分子动力学方法研究过渡金属锌抑制Hv1活性的微观机制。本项目将加深人们对电压门控质子通道分子机制的理解，也为Hv1抑制剂的研发以及相关生物化学、电生理实验提供思路。

质子通道Hv1是一个重要的药物靶标，其功能的失调与一些疾病密切相关，如乳腺癌、恶性淋巴癌、局部缺血性中风和生殖系统疾病等。揭示Hv1结构与功能关系对基于结构的药物设计具有重要的理论指导意义，应用前景重大。实验指出，Hv1的生物功能与pH相关。因此，从分子层面上预测关键氨基酸质子化态和蛋白质结构以及从细胞层面上理解离子通道开关动力学是研究pH激活质子通道Hv1分子机制的关键问题。结合本项目的关键性技术恒定pH分子动力学和机器学习，我们发展了国际上第一个基于机器学习的蛋白质可离子化位点pKa预测模型DeepKa。在这个工作中，我们通过理论计算，构建了国际上第一个可行的pKa数据集。pKa预测是研究pH相关生命过程的关键问题。方法论方面，其它研究组可以基于该数据集开发新的机器学习模型预测蛋白质pKa。基础应用方面，该模型可应用于包括Hv1在内的蛋白质pKa计算。例如，确定可离子化位点的质子化态，然后进行常规的分子动力学模拟，研究不同质子化态分布条件下蛋白质构象的变化及其和功能的关系。