黄连素对非酒精性脂肪肝磷酸-鞘氨醇受体/鞘氨醇激酶信号通路的影响

1-磷酸-鞘氨醇受体(S1P1-5 )是特异性跨膜G-蛋白偶联受体，与1-磷酸-鞘氨醇(S1P)结合介导多种下游信号，广泛影响各种细胞功能。S1P由胞内两种鞘氨醇激酶(SphK1 和 SphK2)磷酸化鞘氨醇生成。文献报道SphK1/S1P/S1P1,2,3 信号异常与肝纤维化、肝脂质代谢紊乱密切相关。申请人的前期研究发现SphK2基因敲除小鼠出现严重的脂肪肝；敲除S1P2基因使FFA诱导的小鼠原代肝细胞内脂质沉积明显减少；黄连素(BBR)通过抑制S1P2减轻FFA诱导的肝细胞脂质沉积，且与降低 SphK2基因表达相关。因此推测SphK2/ S1P/ S1P2信号是调控肝细胞脂代谢异常的特异靶标之一，BBR可能通过该机制治疗非酒精性脂肪肝( NAFLD )。本课题将分别从整体及离体水平深入系统研究该分子机制。为发展NAFLD临床治疗策略以及后续药物的研发提供新的思路与靶标。

本课题围绕1-磷酸-鞘氨醇（S1P）、其膜受体（S1P2）及下游信号通路对非酒精性脂肪肝（NAFLD）肝脏损伤的调控及可能机制展开研究，并在整体和离体水平阐明黄连素（BBR）通过S1P2 调节肝脏脂质沉积并减轻肝脏炎性损伤过程，可能成为NAFLD临床治疗的候选药物。本研究主要有以下发现：1）BBR对NAFLD大鼠、小鼠模型的肝脏损伤均有保护作用，包括减少肝细胞的脂质沉积，炎症程度及巨噬细胞的炎症因子释放；2）揭示了肝细胞膜表达的S1P2参与调节肝细胞异常脂质沉积过程，该受体基因缺失或与抗体结合均可导致肝细胞脂质沉积增加、炎性损伤加重；3）BBR对NAFLD的保护作用可能通过与S1P2特异性结合导致受体向胞核易位并抑制其下游MAPK信号通路实现。这些发现为探索NAFLD的临床治疗提供了新的思路与候选药物。本课题研究已发表SCI文章2篇，另外1篇正在完善、整理投稿。对照课题计划书，已完成研究任务。