基于肝脂肪代谢环节的中药组分"BZL"复方防治非酒精性脂肪肝作用机理研究

在前期运用均匀设计筛选发现并证实白术多糖（B）、栀子苷(Z)、绿原酸（L）三种组分特定配比复方（BZL方）有大幅度降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠肝脏脂肪含量效应，且经基因芯片检测提示与肝脏脂肪代谢环节有关基础上，分别采用两种体内模型（高脂饮食诱导的NAFLD模型及ob/ob小鼠动物模型），两种体外模型（高糖高胰岛素诱导的脂肪细胞FFA溢出模型及FFA诱导的肝细胞脂肪变性模型），围绕肝脏外周FFA摄取主要来源（外周脂肪组织脂解）、肝脏FFA跨膜转运、FFA肝内合成、FFA氧化代谢、TG合成和TG转运出肝等关键病理环节，从整体、细胞、分子水平，进一步揭示BZL方改善肝脂肪蓄积药理效应环节和配伍特点。为探索寓中医药理论内涵，有复方多途径综合作用特点，以活性物质群配伍形成，可提高制剂质量的可控性、稳定性，并可进一步提高疗效的抗NAFLD中药制剂提供坚实的理论依据。

本课题在前期运用均匀设计筛选发现并证实白术多糖（B）、栀子苷(Z)、绿原酸（L）三种组分特定配比复方（BZL方）有大幅度降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠肝脏脂肪含量效应，且经基因芯片检测提示与肝脏脂肪代谢环节有关基础上，分别采用体内模型（高脂饮食诱导的NAFLD模型及ob/ob小鼠动物模型）及体外模型（FFA诱导的肝细胞脂肪变性模型），围绕肝脏外周FFA摄取主要来源、肝脏FFA跨膜转运、FFA肝内合成、FFA氧化代谢、TG合成和TG转运出肝等关键病理环节，从整体、细胞、分子水平，进一步揭示BZL方改善肝脂肪蓄积药理效应环节和配伍特点。. 研究工作顺利完成，达到预期目标。已发表和录用的项目标注论文24篇（其中SCI收录2篇）；申请专利1项，获得专利授权1项；获上海市科技进步三等奖1项（已公示），中国中西医结合学会科技进步二等奖1项，培养研究生5名。. 综合高脂饮食诱导的大、小鼠脂肪肝模型、先天性瘦素受体基因缺乏db/db小鼠模型以及肝细胞脂肪变性体外模型，获得以下主要研究结果：①有效组分复方BZL方可显著降低非酒精性脂肪肝肝脏脂肪沉积，减轻肝损伤，降低血糖血脂；下调肝脏CHREBP转录活性,促进AMPK、ACC等蛋白磷酸化抑制肝脏脂肪合成是BZL方有效防治NAFLD的关键作用机制；②在BZL方基础上通过数学模型重新优化筛选出由栀子苷和绿原酸组成的中药有效成分复方GC方，其抗NAFLD作用显著，综合疗效优于BZL方或单用栀子苷、绿原酸或罗格列酮；③ 调节SIRT1-AMPK、cAMP-PKA信号通路抑制肝脏脂肪合成，调节PPARα－CPT1信号通路促进肝脏脂肪酸氧化是有效成分复方GC方治疗非酒精性脂肪肝的主要作用机制。.　　研究获得总体结论：1）有效组分复方BZL方及其优化组方GC方具有降低非酒精性脂肪肝肝脏脂肪沉积，减轻肝损伤，调节血糖血脂的综合药理作用；2）抑制肝脏脂肪合成、促进肝脏脂肪酸氧化是其有效治疗NAFLD的关键作用机制。. 本课题的完成为探索寓中医药理论内涵，有复方多途径综合作用特点，以活性物质群配伍形成，可提高制剂质量的可控性、稳定性，并可进一步提高疗效的抗NAFLD中药制剂提供坚实的理论依据。