基于嵌入式模型框架的弓形虫病进化动力学研究

The research on evolutionary dynamics of diseases is essential to human health and embedded models are one of the most promising methods to solve that kind of problem. The present project aims to study the evolutionary dynamics of Toxoplasma gondii (T. gondii) with the framework of embedded models. The within-host dynamic model, with the explicitly involved immune dynamics of the host, of T. gondii will be built up, and then embedded into the between-host dynamic model of toxoplasmosis through the amount of T. gondii in the environment, the predator-prey relation and the Price equation involving genetic variation. The obtained embedded model will be a high dimensional nonlinear system. Through the study on the stability and bifurcation of the system, the applicant expects to explain the evolutionary bifurcation of toxoplasmosis in different areas and different hosts. The evolution of toxoplasmosis in current condition and with human intervention can be predicted by means of numerical simulations of the system. The main contribution of the present project to evolutionary dynamics includes: ①build the first embedded evoluitonary dynamics model involving both acute and chronic infection mechanisim;②build a more practical and reliable link method between the within-host and between-host dynamics;③The interaction of complex characters of T. gondii, can offer a solid biological foundation for the present theory of virulence evolution of parasites.

疾病进化动力学对人类健康有重要意义，嵌入式模型框架是研究该类问题中最具前景的方法之一。本项目基于嵌入式模型框架，研究弓形虫病进化动力学问题。拟先建立明确包含宿主免疫应答反应的弓形虫宿主体内进化动力学模型，然后通过环境中弓形虫的数量、捕食关系及能考虑基因多样性的Price方程，与弓形虫传播动力学模型建立联系，得到高维非线性的嵌入式弓形虫病进化动力学系统。研究该系统解的稳定性、分叉条件及分叉类型等动力学特性，以期探寻弓形虫病在不同地域和不同宿主中产生进化分叉的内在机制及条件；并通过对该系统进行数值计算，预测弓形虫病在现有状态及人工干预条件下的动力学进化历程。本项目对疾病进化动力学的贡献主要体现在：①建立首个同时包含急、慢性感染机制的嵌入式疾病进化动力学模型；②建立更符合实际的连接宿主体内和宿主间动力学过程的方法；③研究弓形虫病进化系统中众多因素的相互制约机制，为寄生物毒性进化理论提供生物基础。

弓形虫在生物学及流行病学上的多样性使其成为最成功的寄生虫之一，但世界各地弓形虫虫株的毒性却没有呈现出相应的多样性，仅在中美和南美地区有所体现。本课题依次建立了单宿主、考虑感染率差异和考虑多种传播途径及宿主复杂特性的多宿主、以及基于宿主体内免疫应答反应和宿主间传播的耦合弓形虫毒性进化动力学模型来研究其毒性分布的特性，揭示上述现象的内在进化动力学机理。具体展开了如下研究：(1) 考察了各种因素分别及组合作用对弓形虫毒性进化结果的影响；(2) 引入了宿主体内的免疫应答反应以验证“毒素-传播”折衷假设在弓形虫病传播和毒性进化进程中的合理性；(3) 讨论了多参数全局变化及基本再生数对耦合系统平衡解的存在性及稳定性的影响； (4) 研究了弓形虫在宿主间和宿主体内传播动态的相互影响，以及慢性、急性感染模式的转换；(5) 解释了弓形虫毒性的地域分布差异及产生进化分岔的机制；(6) 利用非线性动力学分析框架分析了进化奇点的稳定性及参数分岔类型。获得如下结果：(1) 预测了在特定条件下弓形虫毒性的进化历程，获得了弓形虫毒性的地域分布差异及产生进化分岔的内在机制；(2) 获得了多种传播途径、宿主多样性和复杂性对毒性进化结果和弓形虫病在不同地区、不同宿主中流行率的影响规律，获得了在合理参数范围内弓形虫毒性进化的全景图；(3) 揭示了“毒素-传播”折衷假设在弓形虫的传播和毒性进化中的生物学意义；(4) 获取了宿主内-宿主间的相互影响以及弓形虫在宿主体内不同感染模式（急性、慢性感染）的相互转换机制；(5) 耦合系统中的嵌入式模型感染存在与否不依赖于基本再生数；(6) 自适应动力学框架下的进化分岔点及连续稳定的奇点是稳定的平衡解，排斥子则是不稳定的平衡解。本项目所建立的弓形虫嵌入式进化动力学模型，有助于加深对弓形虫病传播及进化机制的理解；可用于评估弓形虫病治疗和干预途径的有效性。同时，本项工作对研究其它微生物毒性在体内和体外相互作用下的进化有一定的借鉴意义。