P53 binding protein 1 调控乳腺癌进展转移及化疗敏感性的机制研究

申请者之前设计了一套从肿瘤基因表达芯片数据推算染色体微细区段拷贝数目的计算机软件系统，通过信息生物学的分析，发现了与乳腺癌预后密切相关的染色体15q15缺失，并进一步证实p53 binding protein 1（53BP1）是此区域内一个与乳腺癌远处复发转移密切相关的重要基因，通过前期研究推断53BP1可能是乳腺癌中一个新型的抑癌基因。本项目拟从基因学（杂合子丢失和/或突变）和表观遗传学（甲基化）两个层面探究乳腺癌中53BP1失活的分子机制。通过53BP1干扰和过表达体外细胞学实验，分析该基因对乳腺癌细胞增殖、凋亡、浸润、转移及化疗敏感性的影响，并探讨其分子机制。然后，通过动物模型验证体外研究所见。我们的研究结果将有助于深入理解15q15缺失及53BP1基因失活在乳腺癌发生、进展、转移中的作用及其临床预后价值，同时可为乳腺癌临床药物的开发提供新的靶点。

用信息生物学的手段我们发现了与乳腺癌预后密切相关的15q15染色体缺失，进一步推测此区域内用信53BP1是一个可能的新型抑癌基因。我们首先用乳腺癌原发肿瘤标本通过对15q15杂合子丢失而验证信息生物学分析的正确性。采用乳腺癌细胞系，应用基因转染或者shRNA等手段证实了53BP1基因可以抑制乳腺癌细胞的增殖、浸润和转移、血管新生及增强化疗的敏感性，并通过动物成瘤模型验证了体外研究的发现。乳腺正常组织、增生、不典型增生、原位癌、浸润癌组织芯片评价53BP1基因的表达，发现53BP1表达从正常组织、增生、不典型增生、原位癌到浸润癌组呈现逐渐降低的趋势，表明其在乳腺癌的癌化、进展中发挥重要作用。本课题的研究结果有助于深入理解15q15缺失及53BP1基因在乳腺癌发生、进展、转移中的作用及其临床应用价值。53BP1可能会成为预防及治疗乳腺癌的新的靶点。