一个分子内异构化、环加成新反应的发现、机理探究及反应规律性研究

From the discovery that 3-acetyl-2-ethoxy-1-methylindole did not undergo Pfitzinger reaction with istatins under alkaline condition in aqueous ethanol solution to obtain the corresponding quinoline-4-carboxylic acids, but unexpectively gave the antimalarial and antitumor Neocryptolepine alkaloid analogues, namely, 6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoline-11-c arboxylic acids, we envisioned a scenario where the ortho-alkoxy substituted acetyl analogues were selected as starting materials to perform the one-step reaction with various istatins to synthesize the interesting Neocryptolepine alkaloid derivatives. In order to better understand its characteristics and regularity, we would conduct the thorough studies of this new type of reaction through an inquiry into the reaction mechanism of intramolecular isomerization and cycloadditionreaction, optimal experimental design and substrates with a broad diversity. The aim of the research work was to develop a simple, practical, efficient and green synthesis of Neocryptolepine alkaloid analogues with structural diversity, which provide the possibility for the establision of the compound library for drug discovery. The work has also the potential to develop new organic synthetic methodology, and to expand its application in organic synthesis field.

3-乙酰基-2-乙氧基吲哚与靛红在乙醇-水体系和碱性条件下没有发生预想的Pfitzinger反应，而是通过连续的分子内异构化和环加成反应意外得到天然生物碱Neocryptolepine的极其类似物6-甲基-6H-吲哚并[2,3-b]喹啉-11-羧酸。基于这一新反应发现，设计由邻烷氧基乙酰基吲哚及其结构类似物构建喹啉多环骨架的新反应体系。探究并确定这一新反应的反应机理。利用底物的多样性开展这一反应规律性的研究。促使这一新反应成为简捷实用、高效绿色的合成Neocryptolepine生物碱的新途径，为组建骨架多样、构造复杂和官能团丰富的类Neocryptolepine生物碱化合物库提供可能。这一研究有望为芳杂环化合物的合成提供一种新的研究思路。

本项目首先研究了3-乙酰基-2-乙氧基-N-甲基吲哚与各种取代靛红在10%乙醇水溶液为溶剂氢氧化钾为碱条件下的分子内异构化、环加成反应，结合理论分析和验证性实验（白炽灯光照和避光条件下的对比实验）提出了可能的keto-enol互变异构化和随后的自然光引发的分子内的电环化机制。然后，以推测的反应机理为依据，进一步使用3-乙酰基-2-氯-N-甲基吲哚为研究对象，考察其与各种取代靛红的分子内异构化、环加成反应规律。进一步探究使用200w白炽灯光照作为引发条件对反应收率的影响，实验结果表明3-乙酰基-2-氯吲哚也可以与各种取代靛红发生类似的分子内异构化、环加成反应，而且白炽灯光照条件有利于促进反应的进行，提高产品的收率，验证了反应机理。最后，我们使用靛红开环产物的类似物2-氨基-二苯甲酮作为反应物，研究其与各种取代的3-乙酰基-2-氯吲哚在200w白炽灯光照条件下的分子内异构化、环加成反应。研究表明使用2-氨基-二苯甲酮同样可以发生分子内异构化、环加成反应。通过本项研究为构建Neocryptolepine生物碱骨架结构吲哚并[2,3-b]喹啉体系提供了绿色环保、简便高效的新方法、新策略，有望在有机合成化学领域得到广泛的应用。