退变髓核微环境适应性多功能性糖肽分子自组装水凝胶修复椎间盘的研究

The emergence of tissue engineered nucleus pulposus regeneration have made the medical profession to see the fundamentally block the process of disc degeneration and repair the dawn of degenerative disc degeneration. However, due to the lack of an effective response to degenerative microenvironments (e.g. decreased blood supply, peroxide build-up, abnormal release of inflammatory mediators, abnormal mechanical loads), transplanted cells, cytokines or biological materials all failed to survive in vivo for long-term effect. In recent years, more and more attention has been paid to the regulation of tissue microenvironment by functional biological scaffolds to enhance the regeneration effect of tissue engineering. Taking this as the guiding, this project proposed that self-assembly of fucoidan, which has anti-inflammatory and anti-oxidant functions, with small molecule polypeptide NapFFGRGD to form a glycopeptides hydrogels with microstructure as natural extracellular matrix, to investigate whether the hydrogels could improve the microenvironment of degenerative nucleus pulposus (mainly anti-inflammatory and anti-oxidation), and then to improve the bioactivity of nucleus pulposus stem cells to further promote the repair or regeneration of nucleus pulposus, which would provide us a new way for the treatment of degenerative nucleus pulposus.

组织工程髓核再生修复退变椎间盘的理念的出现让医学界看到了从根本上阻断椎间盘退变病程而修复再生椎间盘退变的曙光。然而，由于对退变微环境（例如血供减少、过氧化物堆积、炎症介质异常释放、异常力学负荷）等缺乏有效的应对，导致移植细胞、细胞因子或生物材料无法在体内生存与调动活性，长期效果不显著。近年来，通过“功能性生物支架调控组织微环境的改变，以增强组织工程方式的修复”研究得到了越来越多的关注。本项目以此为指导思想，针对退变髓核的炎性微环境和氧化应激微环境不利于组织修复的问题，拟通过将具有抗炎和抗氧化功能的褐藻糖胶（Fucoidan）与小分子多肽NapFFGRGD自组装形成类似于细胞外基质微观结构的糖肽水凝胶，考察Fucoidan的掺入对退变髓核微环境的调控行为（主要是抗炎与抗氧化来改善退变微环境），从而提高髓核干细胞的活性以促进髓核的修复与再生，为退变髓核的治疗提供一种新的思路。

组织工程修复椎间盘为退变椎间盘的治疗带来了曙光，但是由于对退变微环境（如过氧化物堆积、炎症介质异常释放）等缺乏有效的应对，导致移植细胞、细胞因子或生物材料无法在体内生存与调动活性，长期效果不显著。本项目研究根据提出的“功能性生物支架调控组织微环境以增强组织工程修复”理念，揭示了褐藻糖胶Fucoidan可调控椎间盘退变微环境促进椎间盘修复的潜力；开发了具有抗炎、抗氧化和抑菌等生物学功能的香兰素功能性微球，发现其可以调控退变椎间盘炎症和氧化应激微环境协同TGF-β3促进椎间盘修复；制备了IL-1拮抗剂硫酸软骨素微球调控退变椎间盘炎性和氧化应激微环境以促进髓核修复；也制备了小分子自组装多肽SuperIGF-1功能微球、短肽CM10功能化水凝胶等发现小分子多肽可以很好地促进组织工程修复；最后根据项目计划，将褐藻糖胶Fucoidan和小分子NapFFGRGD形成糖肽水凝胶，由于其具有与ECM类似的细胞外基质结构和调控炎症和氧化应激微环境能促进兔软骨缺损修复，展现了其在组织工程中的应用前景。总体而言，通过本项目研究，表明通过调控组织炎性微环境和氧化应激微环境可以促进椎间盘修复，为退变髓核或椎间盘的治疗提供了一种新的思路，也为拓宽生物功能分子如褐藻糖胶Fucoidan、香兰素Vanillin等在组织工程中的应用提供了很好的范例，也从多方面探讨了自组装小分子多肽、功能短肽、糖肽水凝胶在组织工程中的应用前景。项目总计发表标注项目基金号论文9篇（申请人为通讯/共通讯8篇，共第一1篇），其中SCI论文8篇。已申请专利3项，其中1项授权。项目共计3名硕士研究生和3名临床博士生参与，预期成果均已达标或超额完成。