BRD7在TGF-beta信号通路中的功能及分子机制研究

转化生长因子（TGF-beta）信号转导系统通过在转录水平上调节靶基因而调节多种细胞应答反应。我们发现具有保守的转录调节相关结构域Bromo结构域的蛋白BRD7能与TGF-beta信号通路中关键分子Smad4相互作用并促进TGF-beta激活的基因转录表达。BRD7和TGF-beta都具有拮抗细胞过度增殖抑制癌症发生的功能，而BRD7与Smad4的相互作用结构域与BRD7结合抑癌基因p53并参与调节原癌基因诱导的细胞衰老（Oncogene-induced senescence）的结构域相同，进一步提示了BRD7整合TGF-beta信号通路以及其它重要细胞信号通路，维持细胞的正常生长状态的重要功能。本项目将着重研究BRD7在TGF-beta信号通路中的功能，并深入研究BRD7如何整合多条信号通路，调节生物体稳定性。

Transforming growth factor-beta (TGF-beta) 是一种在细胞中行使多种功能的细胞因子，主要参与调节细胞增殖、分化、凋亡等细胞生理过程。对TGF-beta的研究揭示了TGF-beta在细胞内进行信号转导的主要途径，是通过细胞膜上的TGF-beta受体与细胞因子TGF-beta相结合后，磷酸化激活细胞内的信号转导蛋白Smads，并通过Smads蛋白将活化信号传递到细胞核内，在转录水平进行调节从而完成TGF-beta对细胞生理过程的调控。Smad蛋白包括受体结合的Smads（R-Smads，即Smad2和Smad3），通用Smad（Smad4）以及抑制型Smads（I-Smads）。其中，R-Smads被TGF-beta受体磷酸化，直接接受来自受体的激活信号，进而结合Smad4形成三聚体并转移入核，将激活信号带入细胞核，与其它转录共调节因子一起调节目标基因的转录。我们在前期研究中发现BRD7蛋白与Smad4相互作用，并通过报告基因实验发现BRD7对TGF-beta信号通路有共激活的作用，因此，提出对BRD7在TGF-beta信号通路中的功能与分子机制，以及它可能通过TGF-beta参与的生理功能进行深入研究。通过我们的研究工作，我们发现BRD7是TGF-beta信号通路中的一个重要转录共激活蛋白，在TGF-beta信号通路激活的条件下，与Smad3/4蛋白形成一个蛋白复合体。通过其与酰基化组蛋白的相互作用，BRD7使得Smad蛋白转录复合体与DNA的结合更加紧密，并进一步通过其与通用转录蛋白p300的相互作用，增强Smad转录复合体的转录活性。我们进一步通过细胞及小鼠模型证明，BRD7通过促进TGF-beta信号通路的转录调节，能够促进TGF-beta对肿瘤发生的抑制功能以及对上皮-间充质细胞转化过程（EMT）的促进功能。我们的这研究结果从细胞分子生物学层面上确认并阐明了BRD7促进TGF-beta信号通路的分子机制，并利用小鼠模型证明了BRD7肿瘤抑制的生理意义，在基础研究以及肿瘤诊治方面具有潜在的巨大应用价值。