Sestrin1通过Sirt1调节肝脏糖脂代谢分子机制的研究

Sestrins belong to a class of small and highly conservative protein and its physiological function is not clear. Recent study showed that Sestrin2 involved in hepatic glucose and lipid metabolism and our previous studies showed that Sestrin1 expression is regulated by nutritional status, and over-expression of Sestrin1 increases the expression of gluconeogenic gene and triggers PGC-1a deacetylation independence on Sirt1. We suppose that Sestrin1 has a important function in hepatic glucose and lipid metabolism dependence on Sirt1 activity. In this project, using molecular and cell biology technology, over-expression or siRNA Sestrin1 in vivo and in vitro, we investigate the change of hepatic glucose and lipid metabolism and motochondria structure and function in normal mice and ob/ob or db/db mice. When over-expression Sestrin1 in Sirt1 liver conditional knockout mice or inhibition of Sestrin1 in hepatocytes, we study the acetylation level of Sirt1 target moleculars and the change of hepatic glucose and lipid metabolism and motochondria structure and function. This project will provide a new theory for hepatic glucose and lipid metabolism.

Sestrins属于一类小的和进化高度保守的蛋白，其生理功能尚不清楚。最新研究表明Sestrin2参与了肝脏的糖脂代谢，我们初步的结果表明，Sestrin1的表达受到营养状态的调节，在肝脏细胞过表达Sestrin1促进了糖异生基因的表达和PGC-1a去乙酰化并依赖于Sirt1的活性。因此我们设想，Sestrin1在肝脏的糖脂代谢中也发挥着重要的作用，这种作用或许依赖于Sirt1的活性。本项目中，利用分子生物和细胞生物学技术，首先在体内和体外验证Sestrin1在正常小鼠或ob/ob、db/db肝脏中糖脂代谢以及线粒体代谢中的功能。进一步在Sirt1肝脏特异性敲除小鼠中或在肝细胞抑制Sirt1的活性，过表达Sestrin1检测其对Sirt1靶分子乙酰化水平以及肝脏糖脂代谢和线粒体结构和功能的影响。本项目的完成将为肝脏糖脂代谢提供新的理论知识和研究方向。

Sestrins属于一类小的和进化高度保守的蛋白，其生理功能尚不清楚。Sirt1是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，具有广泛的生物学活性，参与调节体内众多蛋白酶和转录因子的活性。在本项目中，我们研究了Sestrin1和Sirt1在肝脏糖脂代谢，以及慢性炎症和线粒体生物合成方面中的功能作用，进而筛选了一些改善肝脏糖脂代谢的靶向分子药物。我们的研究表明，在肝脏细胞过表达Sestrin1促进了糖异生基因的表达和PGC-1a去乙酰化并依赖于Sirt1的活性。过表达Sestrin1抑制了肝脏慢性炎症和氧化应激，改善了小鼠的葡萄糖耐量和提高了胰岛素敏感性，而Sirt1介导了相关效应。而小分子药物，如CoPP、雷公藤红素，维甲酸均能改善高脂诱导的非酒精性脂肪肝症状，提高小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，减轻肝脏的慢性炎症反应和氧化应激，Sirt1也介导了相关作用。本项目的研究为Sestrin1和Sirt1参与肝脏糖脂代谢提供新的理论知识，特别是丰富了慢性炎症和线粒体氧化合成代谢在胰岛素抵抗中的功能和作用。