凋亡诱导因子AIF调控Wnt信号通路的机制研究

Recently, mitochondria function has been reported to be essential for cancer metastasis. Knockdown of AIF in cancer cells significantly impaired mitochondrial oxidative phosphorylation. However, we found that AIF knockdown promoted the migration, invasion and metastasis of cancer cells. Moreover, low AIF in colon cancer patients correlates with poor survival and enhanced metastasis. These results indicate that AIF probably activated unknown pathway to overcome the inhibitory effect of mitochondrial deficiency on metastasis. To find this pathway, we detected the expression of a series of metastasis-related genes in AIF-knocked down and AIF-overexpressed cells, and found that the Wnt signaling pathway is most significantly regulated by AIF. Based on these original findings, in this project we will continue to confirm the role of activated Wnt signaling pathway in AIF knockdown induced metastasis, and figure out the mechanisms underlying the regulation of Wnt signaling pathway by AIF. Collectively, all these work would shed new sight for understanding the novel function of AIF and provide new mechanisms for Wnt signaling activation and metastasis.

新近研究表明，线粒体功能是肿瘤转移所必需的。我们发现，凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）敲除的肿瘤细胞线粒体功能明显减弱, 但是转移能力却显著增强，且更易发生迁移和侵袭。另外，AIF低表达的结肠癌病人更易发生转移且生存期差。以上结果提示AIF敲除的肿瘤细胞中可能存在未知通路来克服线粒体功能缺陷对肿瘤转移的抑制作用。为了找到这一通路，我们在AIF敲除和过表达情况下对一系列转移相关基因进行了检测，结果发现AIF能够调控Wnt信号通路的活性及其一系列靶基因的表达。本课题将以这些重要发现为基础，明确Wnt信号通路在AIF和肿瘤转移之间的介导作用，并深入探寻AIF调控Wnt信号通路的分子机制。这些工作不仅可能为研究Wnt通路的分子机制提出新的观点和揭示AIF的新功能，并且可望为针对Wnt信号通路介导的肿瘤转移的药物靶点的发现提供新的线索。

凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）参与了细胞凋亡、细胞代谢以及活性氧（ROS）生成等事件，但是其在肿瘤发病学中的作用却鲜有研究。本项目拟从不同层面明确AIF调控WNT信号通路的分子机制，以及AIF与肿瘤转移的相关性。通过项目的实施，我们报道低氧通过低氧诱导因子1（HIF-1）抑制AIF及其分子机制，发现AIF下调诱导结直肠癌细胞WNT信号通路的活化，并初步揭示其分子机制，即AIF与肿瘤抑制蛋白PTEN直接相互作用，保护PTEN蛋白不被氧化，从而维持其脂质磷酸酶活性。相应地，细胞内AIF下调引起PTEN氧化失活，引起下游AKT/GSK-3beta磷酸化水平增加而失活，从而引起其底物beta-catenin入核，活化WNT信号通路。WNT信号通路的活化引起肿瘤细胞发生上皮-间充质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），最终导致肿瘤转移。此外，我们也继续挖掘细胞核内PTEN相互作用组，发现PTEN能够与剪接体结合。这些研究工作已发表并标注该项目资助的代表性SCI论文4篇。相关发现不仅可能为研究WNT信号通路的分子机制提出新的观点和揭示AIF的新功能，可望为针对WNT信号通路这一过程的药物靶点的发现提供新的线索，并可望产生新的学术生长点。