一种双重靶向细胞疗法用于治疗HER2阳性肿瘤的研究

本研究组经过近十年研究，建立了靶向HER2的免疫促凋亡策略，构建并优化了一系列免疫促凋亡分子，有效诱导HER2阳性肿瘤细胞死亡。我们目前应用该策略的主要方式有两种：一是由淋巴细胞分泌免疫促凋亡分子，但淋巴细胞在肿瘤局部的富集和生存时间有限；二是直接应用纯化的免疫促凋亡蛋白，然而为使之在肿瘤局部达到一定浓度，蛋白用量很大。针对以上问题，本项目提出一种双重靶向细胞疗法，即用免疫促凋亡分子的基因修饰间充质干细胞（MSCs），同时用针对TGF-β的siRNA改造MSCs细胞载体以避免引起免疫抑制。这种双重靶向性体现在：一是MSCs具有肿瘤趋向性，二是由MSCs分泌的免疫促凋亡分子具有肿瘤靶向杀伤作用，从而提高免疫促凋亡分子在肿瘤局部的富集率。本项目将在细胞水平、动物活体实时动态评价这种双重靶向细胞疗法治疗HER2阳性原位瘤和转移瘤的安全性和有效性，以促进HER2靶向免疫促凋亡策略走向实用。

本项目将HER2靶向的免疫促凋亡蛋白与细胞治疗相结合，提出了一种双重肿瘤靶向治疗的新策略，使本身具有肿瘤趋向性的间充质干细胞（MSCs）分泌靶向HER2的免疫促凋亡蛋白，形成双重富集，以增强对HER2阳性肿瘤的杀伤效果。我们通过一系列体内外实验来证明这种双重靶向策略的有效性，首先，构建可实时追踪的Rluc标记的MSCs细胞载体系统，在体外鉴定了其分泌靶向促凋亡蛋白的功能和细胞学特性；接着，共培养实验证实该基因修饰MSCs对HER2阳性肿瘤细胞具有特异性杀伤活性；然后，在乳腺癌原位模型、胃癌原位模型和乳腺癌转移瘤模型中，分别观察了修饰MSCs的肿瘤趋向性；最后，验证了修饰MSCs对于HER2阳性原位瘤和转移瘤的抑瘤效果。上述结果已完成预定计划的研究内容，前期阶段性研究结果已发表在Biomaterials，主体研究结果正在整理投稿。