Artepestrin B类化合物的全合成及构效关系研究

Artepestrin B is a dimeric sesquiterpenoids, include a guaiane-type moiety, a eudesmane-type moiety and a chiral cyclobutane structure. This product display important biological activities. This compound is scarce in the nature, so the development of a more efficient synthetic method and study its biological activities about it are an attractive and challenge task both in organic synthesis and medicinal chemistry. Combined with previous research results of our group, we proposed a feasible method for total synthesis Artepestrin B, at the same time, the method of [2+2] cycloaddition which catalyzed by chiral organic small molecules was introduced into the total synthesis route, to achieve the purposed of synthesis and control multiple chiral carbons in a one-step reaction. Through the study of the structure-activity relationship, to explore the key structure which effect of compound properties, and guidance on its functional structure adjustment, and to screen out some compounds with excellent bioactivity and immunosuppressive activity. Provide a theoretical basis for the structure design and to create of this kind of drugs.

Artepestrin B是一个包含愈创木烷结构、桉叶烷结构和手性环丁烷结构的双倍半萜类化合物。此化合物具有较好的生理活性。由于其在自然界的含量非常有限，所以开发高效的合成方法，并深入的研究其生理活性是有机合成化学和药物化学中既具有挑战又充满吸引力的一个课题。结合课题组之前的研究成果，本项目设计了一条理论可行的合成路线来实现对Artepestrin B的全合成。同时，将有机小分子催化的[2+2]环加成反应引入到对天然产物的全合成中，达到一步反应合成并控制多个手性中心的目的。通过对其构效关系的研究，探索影响化合物性质的关键结构，并进一步指导对其官能团结构的调整，实现分子结构的优化，合成并筛选出性质更为理想的药物分子，为指导此类药物的结构设计和开发提供理论依据。

Artepestrin B是从新疆一支蒿分离出来的一种含有手性环丁烷结构的倍半萜类化合物。手性环丁烷部分的存在形式或位置有可能影响着整个分子的生物活性。从开发新的有机合成方法上来说，简洁构建四个连续的手性中心也具有巨大的挑战。.Artepestrin B分子的全合成是此项目的主要内容。我们设计了两条合成路线，第一条是首先构建手性环丁烷结构，再构建其他结构；第二条是先合成[6+6]环系结构和[5+7]环系结构，再通过[2+2]环加成反应来实现Artepestrin B的全合成。经实验证明，第二条路线是可行的。通过大量的实验，我们分别合成了两部分化合物，并在光催化条件下进行了环加成反应，虽然此步合成的区域选择性较差，但证明了此类化合物的生物合成途径。因为在此化合物的分离文献中九提到了Artepestrin B仅为此次列化合物中的一个，并且从结构分析可以知道，[6+6]环系结构和[5+7]环系结构可以通过不同的环化反应得到不同的化合物，这和我们的合成结果相一致。生物活性测试方面，我们对目标化合物以及中间涉及到的片段化合物进行了简单的抑菌测试，由于新冠疫情的影响，动物实验受到管控和限制，所以暂未能进行，需要等待学校批准后进行安排。实验完成部分结果已经整理，正在修改待发表。.在此项目的完成过程中，我们实现了Artepestrin B分子的首次全合成工作，开发了利用紫外光催化实现酯基诱导的分子间[2+2]环加成反应，虽然现阶段反应的选择性较差，但突破了以往光催化[2+2]环加成反应大多依赖不饱和酮结构的限制，在合成方法学研究方面是非常重要的结果。同时，我们证实了Artepestrin B系列化合物的生物合成路径，为完成与之结构相类似的化合物的全合成提供了实验数据和理论支持。