广西壮族自治区乙肝病毒／黄曲霉毒素双暴露原发性肝细胞癌克隆起源的分子生物学鉴定

原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，位列广西壮族自治区肿瘤死因谱的第一位。乙型肝炎病毒（HBV）感染及以黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1, AFB1)为代表的环境致癌物暴露构成该地区HCC高发的主要背景。尚不清楚乙肝病毒／黄曲霉毒素双暴露的HCC是否存在特殊的生物学特征从而导致HCC在该地区肿瘤谱中的高发病率和高死亡率。本研究拟通过对乙肝病毒／黄曲霉毒素双暴露肝癌的克隆起源作分子生物学鉴定，寻找特征性的分子生物学标记物，为HCC预防、诊断和治疗靶点的开发提供新的线索和思路。

本研究项目的结果包括两方面内容：（1）广西壮族自治区乙肝病毒/黄曲霉毒素双暴露人肝细胞性肝癌的微阵列比较基因组学与比较蛋白质组学的研究。(2)广西乙肝病毒/黄曲霉毒素双暴露肝细胞癌中P53基因 、β-catenin基因、PTEN基因突变谱及其表达的初步分析。.在第一方面：通过对广西壮族自治区乙肝病毒及黄曲霉毒素B1双暴露水平下肝细胞性肝癌染色体遗传学畸变谱和蛋白质表达谱的分析，我们得出了以下结论：1.广西壮族自治区肝细胞癌染色体遗传学改变具有多样性，其中染色体区段19p13.1-p13.3的高频缺失，可能为广西地区肝细胞癌特有的分子生物学特征之一。8p12-p23.2的缺失可能与肝细胞癌的恶性度以及患者的不良预后有关。4q12-q35.2、13q12.1-q21.1缺失及7q21.1-q35扩增可能与乙肝病毒/黄曲霉素双因素的协同致癌作用有关。2.热休克蛋白家族蛋白的上调表达及毒物代谢解毒酶相关蛋白的下调表达为HBV相关性肝细胞癌与AFB1相关性肝细胞癌常见的分子生物学事件。3.AKR1B10的过表达可能参与了AFB1的致癌过程，并有可能成为潜在的、有诊疗价值的AFB1相关性肝细胞癌分子生物学标志物之一。.在第二方面：通过研究广西壮族自治区人群乙型肝炎病毒及黄曲霉毒素B1双暴露下肝细胞癌中P53基因、β-catenin基因及PTEN基因的突变情况及其表达情况的分析，发现：1. P53-exon7 249密码子突变为其突变热点，为广西地区肝癌人群中常见的分子生物学特征之一。2.P53基因、β-catenin基因的高表达可能与广西地区黄曲霉毒素高暴露有关；而PTEN基因的失活则与该地区HBV高感染率有关。