探寻非典型抗精神病药物经INSIG/SCAP/SREBP通路致脂质代谢紊乱的生物标志物

The high prevalence of the metabolic syndrome in schizophrenia patients has attracted extensive attention worldwide. Some first line atypical antipsychotic drugs (AAPD) have severe dyslipidemic side effect, which becomes one of the high risk factors of the metabolic syndrome. Therefore, to study its mechanism and to formulate appropriate strategies for coping with it is now an essential issue in the field of psychiatric therapy. Based on previous reports, we firstly found the association between INSIG/SCAP/SREBP pathway and AAPD’s dyslipidemic side effect in our pre-experiments. In this project, we decide to further study the regulatory effects on the hepatic INSIG/SCAP/SREBP pathway of different AAPDs in SD rat model, in order to prove our hypothesis that dyslipidemic AAPD can activate SCAP/SREBP complex-related lipogenesis through inhibition of INSIG. Meanwhile, target profiling of the lipid metabolome during fatty acids and cholesterol biosynthesis will also be carried out using tandem mass spectrometry-based metabolomic approach, to bridge the connection of downstream lipid metabolome and upstream INSIG expression, and to screen for potential biomarkers which can be of predictive and monitoring value for AAPD’s lipidemic side effect. By means of doing so, we can provide insights into the inherent mechanism of and preventive strategies for AAPD-induced dyslipidemia.

代谢综合征在精神分裂症患者中的高发病率引起了广泛关注。非典型抗精神病药物（AAPD）有严重的脂代谢副反应，成为精神分裂症患者并发代谢综合征的高危因素，因此研究AAPD脂代谢副反应机制及应对策略是精神疾病治疗领域尚待解决的重大问题。结合文献报道，本课题组前期研究中首次发现INSIG/SCAP/SREBP通路与AAPD脂代谢副反应密切相关。在此基础上，本项目拟使用SD大鼠模型考查不同AAPD对肝脏INSIG/SCAP/SREBP通路的调节作用，进一步论证致脂质代谢紊乱的AAPD可抑制INSIG激活SCAP/SREBP，从而促进外周脂质的大量生成。同时利用本课题组已构建的代谢组学平台，对血浆中脂质靶标代谢物组进行准确定量和多元统计分析，建立下游脂质代谢物变化与上游INSIG基因表达的联系，从中筛选可用于预测和监测AAPD脂代谢副反应的生物标志物，以期探讨AAPD致脂质代谢紊乱的机制及防治新策略。

非典型抗精神病药物（AAPD）疗效和副反应机制仍未完全阐明，深入研究其药理机制，探寻新的作用靶点是精神分裂治疗亟待解决的重大问题。本项目研究包括两部分：1）使用SD大鼠模型考查不同AAPD对肝脏INSIG/SCAP/SREBP（INSIG：胰岛素诱导基因；SCAP：SREBP裂解反应蛋白；SREBP：胆固醇调节元件结合蛋白）通路的调节作用，论证AAPD通过该通路致脂质代谢紊乱的机制，同时研究不同策略，包括维生素D（VD）预补充和米非司酮（MIF）治疗，对该通路和脂质生成的影响。2）利用本课题组已构建的代谢组学平台，在应激动物模型中探究AAPD治疗引起改变的代谢物标志物组，从中筛选可用于预测和监测AAPD疗效和副反应的生物标志物。机制研究结果表明，氯氮平和利培酮可通过抑制肝脏INSIG-2而上调SCAP/SREBP的基因和蛋白表达，增加甘油三酯，脂肪酸和胆固醇的生成；VD补充可以上调INSIG-2发挥降脂作用。MIF则作用于INSIG/SCAP/SREBP通路的关键上游调节因子——孕酮受体膜组分1（PGRMC1），通过上调PGRMC1/INSIG-2表达减轻AAPD脂代谢副作用。组学研究结果表明，精神分裂症应激状态可导致前额叶皮质和海马中的胆碱、肌酸、尿囊酸、溶血磷脂酰胆碱（16:0；18:1；18:0）和皮质酮显著增高，而使次黄嘌呤核苷，次黄嘌呤，孕酮和磷脂酰乙醇胺（16:0/22:6；18:0/22:6）显著降低。标志物的变化呈动态关联，溶血磷脂酰胆碱与嘌呤代谢标志物浓度呈负相关变化，孕酮与磷脂酰乙醇胺浓度呈正相关变化。AAPD（氯氮平、利培酮、阿立哌唑）治疗可显著增高肌酸、孕酮和磷脂酰乙醇胺（16:0/22:6；18:0/22:6）的含量，同时降低皮质酮的水平。提示精神分裂症可导致脑部能量代谢低下并干扰嘌呤代谢通路，引起中枢神经系统氧化还原失衡，进而加剧膜磷脂的过氧化损伤；AAPD通过增加中枢神经系统的孕酮及膜磷脂（主要是磷脂酰乙醇胺）的生成来修复此病理过程，而副反应则可能与其升高溶血磷脂酰胆碱有关。以上通路机制及相关代谢标志物的研究结果，为深入阐明AAPD的作用机制开拓了思路，同时为监测精神分裂症疗效和副反应、促进AAPD合理选药及减副增效提供了新的理论依据和技术手段。