基于INSIG-SCAP-SREBP通路的儿童肥胖易感基因作用及机制研究

儿童肥胖日益流行，对健康造成严重危害，已成为儿童少年卫生领域急待解决的问题之一。根据生理学基础研究、人群GWAS研究、meta分析、以及本课题组在刚完成的国家自然基金课题中证实INSIG2基因与儿童肥胖有相关性，本研究拟基于INSIG-SCAP- SREBP脂质代谢通路开展系统深入的研究，以既往三项研究所收集的4118名儿童的现场调查资料和血DNA样本为基础，首先采用高通量SNPs分析方法筛选该通路及相关基因多态性，然后用大样本分析这些基因多态性在肥胖发生中的作用以及基因-基因、基因-环境交互作用，并开展相关基因的功能研究，在细胞水平研究新发现的INSIG2基因变异的作用，利用动物模型研究在肥胖发生中这些基因的作用是否受膳食、运动等环境因素影响。研究结果对阐明肥胖的易感基因和发病机制有重要意义，基因作用机制的功能研究对药物研发也有潜在的价值，并为儿童肥胖的预防和控制研究提供科学依据。

儿童肥胖已成为儿童少年卫生领域急待解决的问题之一，基因与环境的交互作用在肥胖发生中有重要作用。前期研究提示INSIG-SCAP-SREBP脂质代谢通路可能与肥胖发生发展有关。本研究利用已收集的大量儿童青少年人群的现场调查资料和血DNA样本，分析该通路及相关基因多态性的作用以及基因-基因、基因-环境交互作用，研究INSIG2基因变异的功能，并研究基因甲基化的作用。主要研究结果包括：(1)发现该通路基因与肥胖的相关性以及基因-基因之间交互作用。该通路中INSIG2、SCAP、SREBP2三个基因位点对肥胖存在交互作用(P=6.61×10-9)；INSIG2基因rs9308762多态性与ALT水平、SREBP2基因rs2228314多态性与HDL-C水平有相关性。(2)在中国儿童中明确国外GWAS研究发现的基因多态性的作用。32个基因多态性对我国儿童肥胖有累计效应（OR=1.06, 95% CI: 1.03-1.11, P=4.84×10-4），其中6个基因（SEC16B, RBJ, CDKAL1, TFAP2B, MAP2K5, FTO）多态性与肥胖的相关性有统计学意义，特别是SEC16B与MAP2K5两个基因多态性存在种族差异，在我国儿童中的效应大于高加索人群；FTO、ROPN1L、CDH12、MFAP3-GALNT10、FER1L4这5个基因SNPs对超重和肥胖有累加作用,每携带一个危险等位基因会增加19.7%超重和肥胖的危险(95% CI: 1.068–1.342, P=0.002)。(3)发现基因对肥胖作用的性别差异：INSIG2基因-102G>A多态性只是与男孩重度肥胖相关(OR=1.91, 95%CI:1.15-3.17, P=0.012)。(4)发现基因与环境因素的交互作用：仅在男生中发现经常饮用碳酸饮料者的-102G>A多态性与BMI存在相关性（P=0.018）。(5)功能实验发现INSIG2基因启动子区-134G>T、-102G>A对INSIG2基因转录活性有影响。研究结果确定了INSIG-SCAP-SREBP通路基因及相关基因在我国儿童肥胖发生中的作用，以及多基因累加作用、基因-基因和基因-环境因素之间的交互作用，对阐明肥胖的易感基因和发病机制有重要意义，为儿童肥胖的预防和控制研究提供科学依据，基因作用机制的功能研究对药物研发也有潜在的价值。