JNK对非Keap1依赖性Nrf2转录活性的调控机理研究

Nrf2是调控细胞内氧化应激反应的重要转录因子。最近研究发现Nrf2的阻遏物KEAP1在多种类型癌细胞中失活，造成Nrf2的调控失常、表达过高，因而促进癌细胞恶化、耐药性的增强。本课题在前期研究基础上，利用基因敲除小鼠胚胎肌纤维细胞JNK-/-MEF、GSK-3-/-MEF、KEAP1-/-MEF和KEAP1失活非小细胞肺癌为细胞模型，联合化学生物学、生物化学、分子生物学等方法，拟：i)分析在KEAP1失活时(非Keap1依赖性)JNK对Nrf2稳定性的影响；ii) 明确JNK与Nrf2相互作用、及其磷酸化的位点；iii)明确JNK、GSK3以及SCF(β-TrCP)对非Keap1依赖性Nrf2的降解作用机理。本课题将深入研究JNK调控Nrf2中的作用及机理、进一步明确Nrf2在肿瘤生长中的作用及相关机制。此项研究将为开辟以Nrf2为药靶、治疗癌症的新途径打下理论基础。

Nrf2是调控细胞内氧化应激反应的重要转录因子。最近研究发现Nrf2的阻遏物KEAP1在多种类型癌细胞中失活，造成Nrf2的调控失常、表达过高，因而促进癌细胞恶化、耐药性的增强。本课题在前期研究基础上，利用基因敲除小鼠胚胎肌纤维细胞JNK-/-MEF、GSK-3-/-MEF、KEAP1-/-MEF和KEAP1失活非小细胞肺癌为细胞模型，联合化学生物学、生物化学、分子生物学等方法，我们针对Neh6介导的Nrf2的降解进行了更深入的研究，发现了JNK磷酸化Neh6的342位点，并作为GSK3磷酸化Nrf2的priming kinase调控SDS1介导的Nrf2的降解。且342位点的磷酸化可以促进SDS2与β-trcp的结合，进而促进SDS2介导的Nrf2降解。本项目的完成有利于Nrf2的深入研究, 并将促进一些临床相关研究的有效进行，将有利于发现新的药物靶点和诊断标志物。该项目达到了预期目标。本项目所建立的技术平台和人才梯队，将为今后多学科交叉合作进行药物开发和更深入的药物作用机制研究提供强有力的技术和人才支持。因此本项目不仅具有较高的科学价值，而且其研究成果将具有临床应用的前景并将产生具大的社会和经济效益。本项目共发表相关SCI收录论文6篇, 分别发表在Cancer Research (IF, 9.3，引用34), BBA-MCR (IF, 5.2，引用16), FRBM (IF, 5.8，引用7), BBRC (IF, 2.4，引用18)，BBRC (IF, 2.4)，APJCR (IF, 2.6，引用17) 等， 还有两篇SCI收录论文待发表。本项目已培养硕士研究生2名，博士1名。