肿瘤细胞凋亡过程中死亡受体DR5表达上调的分子机制

多种抗肿瘤药物（如Celecoxib）诱导细胞凋亡过程中上调死亡受体DR5的表达，从而激活死亡受体介导的凋亡信号通路。然而，抗肿瘤药物诱导DR5上调的精细分子机制并不清楚。我们的初步结果表明，GADD153/CHOP和PKC都可以调控DR5表达上调，而CHOP又是内质网应激（ER Stress）的标志性蛋白，由此我们提出如下假说：抗肿瘤小分子药物诱导的细胞凋亡过程中，PKC通过调控内质网应激通路，上调转录因子CHOP，最终导致了DR5表达的上调。主要研究内容包括：1，研究抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡过程中，对DR5上调起重要作用的CHOP表达调控的分子机制；2，研究PKC在DR5表达上调中所起的作用及分子细节，明确起作用的异构体和调控方式；3，研究PKC对内质网应激的调控机制，如MAPK通路在其中所起的作用。 对DR5上调分子机制的研究将有助于寻找新的肿瘤治疗的靶标和开发新型靶向药物。

多种化疗药物上调TRAIL受体DR5表达从而促进凋亡，抑制DR5表达将显著降低肿瘤细胞凋亡的程度。但DR5表达调控的分子机制并不清楚。本课题中，我们利用肿瘤细胞药物诱导凋亡的模型，探讨了对DR5表达起重要作用的转录因子CHOP 的调控机制，发现CHOP启动子区中ATF结合位点对CHOP表达起重要作用；抗肿瘤药物介导的肿瘤细胞凋亡过程中，ATF4对CHOP的调控尤为重要，而ATF4，ATF3和CHOP之间存在相互调控；初步探讨了参与调控DR5 表达的内质网应激通路的调控因子，发现抗肿瘤药物能上调内质网应激通路中的Bip/Grp78和IRE1α；明确了调控DR5表达的PKC的异构体和调控方式，即PKCδ调控DR5的上调表达。化疗药物诱导了PKCδ的切割活化，并通过激活ERK/RSK2从而调控内质网应激通路，进而通过ATF4/ATF3/CHOP轴引起DR5表达上调，促进细胞凋亡。本课题初步理清了TRAIL受体DR5在肿瘤细胞凋亡过程中的表达调控机制，提出了抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的一种分子模式，这对了解细胞凋亡信号通路、筛选新靶标及开发新型抗肿瘤药物具有一定的意义。.本课题目前已发表3篇SCI论文，培养了若干硕士和博士研究生。