两种西沙群岛软珊瑚中抗血管生成活性nardosinane型倍半萜的发现

Terpenoids are one of the major structural types of secondary metabolites of soft corals. They have extensive biological activities and are important sources of marine active lead compounds. The research on soft corals in the Xisha Islands is limited. Previous studies have found that soft corals of Clavularia koellikeri and Lemnalia sp. in the Xisha islands, are rich in multiple skeletal types of terpenes, espacially of nardosinane-type sesquiterpenes. Some of the isolated nardosinane-type sesquiterpenes exhibit significant anti-angiogenic activities. Angiogenesis is an important process in the development of tumors, and inhibition of angiogenesis is an essential anti-tumor strategy. Thus, We intend to study the soft corals of Clavularia koellikeri and Lemnalia sp., in the basis of previous discovery. Targeting the isolation of nardosinane-type sesquiterpenes oriented by the anti-angiogenesis activity and structure. Finding the lead compounds with anti-angiogenic activity and exploring their structure-activity relationship. It provides direction and basis for the optimization of this type of structure, and further provides the scientific foundation for the development and utilization of soft coral resources.

萜类化合物是软珊瑚次级代谢产物的的主要结构类型之一，具有广谱生物活性，是海洋活性先导化合物的重要来源。西沙群岛软珊瑚研究报道较少。我们前期研究发现，西沙海域软珊瑚Clavularia koellikeri及Lemnalia sp.富含多种骨架类型倍半萜成分尤其是nardosinane型倍半萜，分离得到的某些nardosinane型倍半萜化合物表现出显著的抗血管生成活性。血管生成是肿瘤发生发展的重要过程，寻找血管生成抑制剂是抗肿瘤活性先导化合物发现的重要策略。本项目拟在前期重要发现的基础上，系统研究软珊瑚Clavularia koellikeri及Lemnalia sp.，以活性和结构为导向，靶向nardosinane型倍半萜类成分的分离纯化，寻找新的血管生成抑制剂先导化合物，研究其初步构效关系。研究结果可为进一步的结构优化以及软珊瑚资源开发利用提供科学依据。

本项目在结构方面主要聚焦nardosinane及neolemnane型倍半萜，这是一类多数来源于海洋软珊瑚且具有多种氧化重排可能性的骨架分子。近些年，nardosinane倍半萜各种衍生物的发现，揭示了该类型化合物的结构多样性。我们通过本项目的研究，从西沙群岛海域软珊瑚Clavularia koellikeri以及Lemnalia属中发现了一系列结构新颖的nardosinane型及neolemnane型倍半萜化合物，首次发现含氮的nardosinane型衍生物，并且发现四个从未报道过的全新骨架化合物，展现了这类倍半萜结构重排的无限潜力，揭示了西沙群岛海域这两种软珊瑚的海洋生物资源研究意义。另外，本项目在生物活性方面聚焦血管新生相关活性，建立了人脐静脉细胞划痕实验模型及荧光斑马鱼体内促血管生成活性模型，对分离得到的所有倍半萜化合物进行了相关活性的初步活性评价，发现了两个具有抑制血管生成活性的化合物clavukoellian A及4-O-deacetyl-paralemnolin D，同时发现了两个具有促血管生成活性的化合物clavukoellian K及lemnalemnane C。因此，从西沙群岛软珊瑚Clavularia koellikeri以及Lemnalia属中进行nardosinane型倍半萜的研究是具有科学意义的。一方面，发现新颖结构骨架，为该类型倍半萜提供新的可能的生物合成途径，扩大倍半萜家族的化合物成员，为有机化学和合成生物学学科提供研究思路。另一方面，通过对该类化合物的血管生成相关活性进行筛选，可以探讨它们之间的构效关系，为开发与血管新生机制相关的抗肿瘤药物提供小分子先导化合物。