西沙海绵和软珊瑚中抗疟活性先导化合物的发现

Malaria is one of the ancient and neglected parasitic infectious diseases. Since failure to control malaria is the emergence and spread of resistance to first-line antimalarial drugs, finding new and efficient antimalaria leading compounds is the primary work for treatment of malaria. The extract of Acanthella cavernosa and Sinularia sp. showed significant antimalaria activity against Plasmodium falciparum. The isolation of kalihinenes and cembranes was by bioassay, UV and NMR guided, single crystal X-ray diffraction, CD spectrum and DFT or TD-DFT were used to determine the absolute structures. The structure activity relationship was investigated to find one or more antimalaria leading compounds.

疟疾是在热带和亚热带地区广泛流传的恶性传染病。随着一线抗疟药物的广泛使用，疟原虫的耐药性也日益增强，寻找新的具有抗疟活性的先导化合物已经成为治疗疟疾的重要方向。申请者采用氯喹敏感疟原虫D6和耐氯喹疟原虫W2模型进行筛选，发现采自西沙的棘体海绵Acanthella cavernosa和短指软珊瑚Sinularia sp.的粗取物抗疟活性显著,并从中获得了系列结构新颖的kalihinene类和西松烷类二萜抗疟活性化合物。 .本课题拟在在掌握特征官能团/骨架分子的色谱和波谱特性的基础上，结合生物活性导向，快速分离具有特征活性官能团的抗疟活性化合物，运用NMR等现代波谱技术，结合X-Ray单晶衍射法、CD比较法及量子化学运算等方法，确定化合物平面及立体结构；评价单体化合物的体内外抗疟活性，研究其构效关系，确定活性官能团，获得1-2个活性强、选择指数高的抗疟先导化合物。

本课题旨在研究海洋生物的抗疟活性物质，寻找先导化合物。对棘体海绵的研究共获得42个次生代谢产物，包括新化合物19个，它们的结构中都含有独特的异腈基（-NC）、异硫氰酸酯（-NCS）或甲酰胺（-NHCHO），kalihinol A (A21)和kalihinol E (A22)的体外活性实验在众多化合物中表现尤为突出，体内动物实验结果发现其与对照药物类似，由于这两个化合物合成困难远大于对照药物，因此不具有继续开发的意义。对短指软珊瑚的研究共获得9个次生代谢产物，其中新化合物1个，这9个化合物的体外活性实验结果不理想。此外，2017年出我们对采集海绵进行抗疟活性筛选时发现Hyrtios sp., Agelas sp., 和Aspergillus versicolor真菌也具有抗疟作用，通过一部分前期工作，共获得了13个新结构，在本基金结题后，仍然会继续评估这10个化合物的抗疟活性，以期能够产生更多具有研究价值的抗疟先导化合物。