Wnt通路在硒诱导胰腺癌程序性死亡中的作用机制

Pancreatic cancer is a highly aggressive tumor of digestive system and there is no effective drug can obviously improve the patient's prognosis. Our preliminary studies find sodium selenite of super-nutritional doses could inhibit the growth and induce the apoptosis and autophagy of pancreatic cancer cells. In addition, the key molecular and target genes of Wnt/β-catenin signaling have changed markedly. All these findings prompt that Wnt/β-catenin pathway play an important role in selenite-induced programmed cell death and their transformation. Our research committed to verify the hypothesis and clarify the specific mechanism. We intend to use LSL-KRASG12D；Pdx1-Cre transgenic mice and SCID mice model to test the function of sodium selenite to pancreatic cancer. All these researches will provide us the theoretical basis and experimental evidence in the application of selenite with prevention and treatment of pancreatic cancer.

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，目前尚无有效的化疗药物能够明显改善患者的预后。我们在前期研究中发现，超营养剂量的亚硒酸钠能够明显抑制胰腺肿瘤细胞的生长，诱导细胞产生凋亡和自吞噬。此外，我们还发现Wnt/β-catenin通路中的关键分子及其下游靶基因同样发生了显著的变化。这些发现提示我们Wnt/β-catenin通路在硒诱导胰腺癌发生程序性死亡及其转换中起到了重要的调节作用。本研究将致力于验证该假说并阐明其中的具体作用机制。我们拟利用LSL-KRASG12D；Pdx1-Cre转基因小鼠模型和SCID小鼠肿瘤模型在体内环境下验证亚硒酸钠对胰腺肿瘤的作用，为进一步将硒应用于胰腺肿瘤的预防和治疗提供理论基础和实验依据。

胰腺癌是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤。目前仅有的吉西他滨等数种药物对胰腺癌的预后改善效果有限，而亚硒酸钠针对胰腺癌的作用及机制尚不清楚。本项目拟通过研究Wnt/β-catenin级联信号通路在硒诱导的胰腺癌细胞发生程序性死亡中的变化，揭示其潜在的作用机制，为最终阐明硒诱导胰腺癌发生凋亡和自噬的调控网络奠定基础，为硒化合物日后的临床应用提供一定的理论和实验依据。. 本研究包括了以下五个方面内容，即1.亚硒酸钠诱导抑制胰腺癌细胞的增殖、诱导其发生凋亡；在凋亡增多同时，不同分化程度的肿瘤细胞自噬改变不同，效应均表现为浓度和时间依赖性；且肿瘤细胞内的活性氧均升高。 2.硒诱导胰腺癌发生凋亡与自噬的相互影响：使用抑制剂及激活剂干预后肿瘤细胞，凋亡和自噬可相互抑制。 3.Wnt/β-catenin通路在硒诱导胰腺癌程序性死亡中的作用机制：该信号通路中的关键蛋白β-catenin及下游靶蛋白均发生改变，且影响凋亡与自噬。4. 亚硒酸钠抑制小鼠胰腺癌移植瘤生长、诱导其发生凋亡并改变Wnt/β-catenin通路。5. 凋亡与自噬关键蛋白β-catenin在人胰腺癌癌组织的细胞浆中高表达；与胰腺癌组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期相关；β-catenin高表达与胰腺癌患者预后不良相关。. 本研究表明亚硒酸钠可抑制胰腺癌细胞的增殖并诱导凋亡，使肿瘤细胞的凋亡和自噬相互影响。实验详细阐明了硒诱导胰腺癌细胞程序性死亡的发生及相互转换的机制，为相关抑制剂和激活剂的临床应用提供了一定的理论基础。本研究通过体内外实验表明Wnt/β-catenin信号通路在胰腺肿瘤细胞的凋亡和自噬的发生及其转换过程中起到了极为关键的调控作用。β-catenin在人胰腺癌组织中高表达及且其表达情况与组织学分级、病理学分级、淋巴结转移和TNM分期均呈相关性；预后分析显示，β-catenin高表达组中位生存期明显缩短因此针对胰腺癌β-catenin的治疗有可能成为提高胰腺癌综合治疗效果的新策略。此外，传统药物结合亚硒酸钠的综合化疗也可能成为胰腺肿瘤治疗的新思路。