MCPIP在类风湿关节炎加速心血管疾病中的作用

Epidemiological studies show that rheumatoid arthritis (RA) accelerates the initiation and development of cardiovascular diseases (CVD). Although ample evidence suggests that inflammatory responses are common for both impairments, the molecular mechanism by which RA aggravates CVD remains unclear. Our previous study demonstrated that monocyte chemotactic protein-1-induced protein (MCPIP) played an important role in RA-induced endothelial dysfunction. Pharmacological or genetic inhibition of MCPIP ameliorated the RA-impaired endothelial functions. These results suggest that MCPIP may be a therapeutic target for the treatment of RA-related CVD. In the proposed research herein, we will investigate (1) the molecular basis of MCPIP induction of endothelial functions. Specifically, we will examine whether MCPIP increases endothelial innate immunity through the induction of NLRP3; (2) the vascular functions in the MCPIP-low expression mice; and (3) the pharmacological intervention of MCPIP expression in mouse models with RA. With these 3 aims, this research plan aims at elucidating the molecular insights and translational applications of MCPIP in RA-related CVD.

流行病学调整显示，类风湿关节炎加速了心血管疾病的发生与发展。炎症在其中可能起到了重要的中介作用，但具体机制仍不明确。我们的前期研究发现，MCPIP（单核细胞趋化因子-1诱导蛋白）在这两种疾病中具有重要的中介作用。通过药物或在基因水平抑制MCPIP的表达，能够改善类风湿关节炎中受损的内皮细胞功能，从而减少心血管疾病的发生。因而，我们寄希望于在临床上通过抑制MCPIP的表达从而阻断类风湿关节炎对心血管的损害。为达到上述目的，我们需完成以下工作：1，阐明类风湿关节炎血管内皮细胞中升高的MCPIP是如何造成内皮细胞功能障碍的，其分子信号途径如何。2，直接在基因水平抑制MCPIP是否能够改善类风湿关节炎小鼠的内皮细胞功能，从而减少心血管疾病的发生。3，何种给药方式能够安全有效的抑制血管中MCPIP。我们拟通过上述研究，更清楚的阐明MCPIP在类风湿关节炎加速心血管疾病中的作用，为临床应用打下基础。

流行病学调整显示，类风湿关节炎加速了心血管疾病的发生与发展。炎症在其中可能起到了重要的中介作用，但具体机制仍不明确。在此项目资助周期内，我们很好的按照计划书的设计，完成了对类风湿及其他自身免疫性疾病加速心血管疾病的发生与发展的机制研究工作。在此基础上，我们还进行了转化医学的相关探讨，希望我们的基础研究工作能更好的转化为临床应用，为患者带来福利。我们具体执行情况如下：1，通过大量的体内体外研究，我们发现，阐明MCPIP在血管内皮细胞内造成功能失调的信号转导途径可能为MCPIP--NOX2—ROS 或MCP-1--CCR2--SREBP1--NLRP3--pro-caspase-1/ASC/NLRP3--pro-inflammation--endothelial dysfunction。此信号通路类似于内皮细胞对于血液湍流的反应，说明血管内皮细胞在防御外界致病因子刺激是具有普遍的信号途径。2，在体内体外，通过多种途径，在基因水平抑制或敲除MCPIP能够改善类风湿关节炎小鼠的内皮细胞功能，从而可能阻断其加速心血管疾病的发生与发展。这个发现在MCPIP基因敲除小鼠的胶原诱导性关节炎模型中得到了验证。3，我们尝试了计划书中设计的多种给药方式，并发现氯喹化合物具有抑制MCPIP的作用，从而可能有效并安全的应用与临床。4，我们在此资助周期内，同时研究了其他类似的自身免疫性疾病（如儿童川崎氏病）对内皮细胞功能的影响及可能的治疗途径。此研究相关内容已经发表在Circulation Research上。另一篇论文已经完成数据统计分析及撰写，尚处于投稿阶段。另外，此项资助还参与到研究生培养和项目组成员国内外会议交流。为了更好的将成果推广，我们在会议，病友会及义诊中将相关成果进行了科普宣传，取得了良好的效果。