MALT1在γδT细胞功能分化中的作用及其调控机制

γδT cells had unique biological functions. But, it is still not clear about the molecular mechanisms of how their differentiation and function were regulated. Our previous work showed that γδT cells play a key role in tumor immunity mainly through producing IFN-γ when activated.The gene of MALT1(mucosa‐ associated‐lymphoid‐tissue lymphoma‐translocation gene 1) was identified in lymphoma. Under physiological conditions, MALT1 together with Bcl10 and Carma are composed of CBM complex, which play an important role in regulating the differentiation and function of T cells. Our preliminary data showed that: mouse MALT1-/-γδ T cells could proliferate but their Th1 differentiation was inhibited dramatically. In this project, We are going to further investigate the mechanisms of how MALT1 regulate the function and differentiation of γδT cells. Based on these data, our scientific questions are: 1.How do MALT1 regulate the proliferation and differentiation of γδ T cells? 2.What's the mechanisms? 3.What's the effect of MALT1 on tumor immunity mediated by γδT cells? Ascertaining the function of MALT1 in regulating the differentiation and proliferation of γδ T cells will shed light on the biological functions of γδT cells, and provide the theoretical support for applying γδT cells to the biological therapy of tumors.

γδT细胞具有独特的生物学功能。但是，调控其功能分化的分子机制仍然不清楚。我们前期工作表明γδT细胞主要通过产生IFN-γ在肿瘤免疫中起着关键作用。MALT1在生理条件下与Bcl10和Carma共同组成CBM复合体，该复合体对T细胞的功能分化具有重要的调节作用。我们的初步工作显示：小鼠MALT1-/-γδT细胞被选择性地扩增，而其Th1分化显著地被抑制。本项目拟深入研究MALT1对γδ T细胞功能分化的调控机理。我们的科学问题是：1，MALT1基因在γδT细胞增殖和分化过程中究竟起着怎样的作用。2，其分子机制是什么? 3，MALT1对γδ T细胞介导的肿瘤免疫的影响是什么？阐明MALT1基因在γδT细胞功能分化中的作用，将有助于我们增强对γδT细胞的认识，同时为更好地将γδT细胞应用于肿瘤生物治疗奠定理论基础。

结题摘要.一，免疫检验点负向调控分子，在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。PD-1/PD-L1在近几年受到高度关注。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)根据基因表达谱分为GCB-和ABC-DLBCL两种亚型。ABC-DLBCL亚型中PD-L1表达率远高于GCB-DLBCL亚型。MALT1在ABC-DLBCL发生发展中起重要作用。我们的研究内容之一是MALT1蛋白酶活性是否与ABC-DLBCL的PD-L1表达有关。我们研究发现，（1）ABC-DLBCL细胞系在T淋巴细胞的免疫压力下高表达PD-L1。（2）进一步研究发现，MALT1蛋白酶活性与ABC-DLBCL细胞的线粒体生物合成相关。（3）抑制该蛋白酶活性明显下调谷氨酰胺异化作用的关键酶GLS1，导致谷氨酰胺异化作用驱动的线粒体生物合成不足，因而氧气消耗储备量降低。（4）阻断ABC-DLBCL细胞的谷氨酰胺异化作用显著地抑制PD-L1转录因子STAT3的活化。（5）回补谷氨酸盐明显恢复STAT3的活化和氧气消耗储备量;阻断TCA循环，回补谷氨酸盐并不能恢复STAT3的活化。总之，深入研究肿瘤细胞免疫检查点PD-1/PD-L1的分子表达调控机制，对于阐明肿瘤发生免疫逃逸的机制具有重要的科学意义，并为探索抗肿瘤免疫新疗法和提高PD-L1抗体肿瘤治疗的精准度提供新思路和新方法。.二，脊髓损伤作为一个可以引起持续性的运动和感知功能障碍的破坏性的创伤，其造成的人身危害非常严重，越来越受到人们的重视。通过对病人外周血筛查，我们发现，脊髓损伤病人外周血中MALT1酶活升高。MALT1是一类具有免疫功能调节作用的信号分子。因此，本研究项目的主要内容是探索MALT1酶活和脊髓损伤修复的关系。我们研究发现：（1）MALT1酶活缺失小鼠损伤后损伤面积较野生鼠小，且运动功能恢复较好。（2）MALT1酶活缺失小鼠外周来源的巨噬细胞在损伤后的功能修复中起重要作用。（3）MALT1酶活可以调控小鼠和人的巨噬细胞极化，使之向着M2方向分化。（4）MALT1酶活缺失可以通过NF-kB和SOCS信号通路调控巨噬细胞在损伤部位的极化及募集。总之，本研究工作表明，抑制MALT1的酶活性，可通过影响巨噬细胞的极化和募集，明显改善脊髓损伤的修复。为临床上使用MALT1抑制剂治疗脊髓损伤提供了新的靶点和理论基础。