LFA-1调控T细胞亚群促进肿瘤转移的机制研究

Lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1, plays an important role in inflammation, but the effect of LFA-1 on cancer remains unclear.Our preliminary results showed that an imbalance ratio of T cell subsets contributes to increased CD3+T cells and decreased CD8+ T cells in LFA-1 deficient mice. Additionally, protein array screening displayed increased IL-1β level in serum and lung tissue, and up-regulated p-ERK1/2 in spleen in LFA-1 deficient mice. Furthermore, LFA-1 deficiency mice presented a significant increase in tumor numbers, tumor sizes, malignancy, and reduced survival rate using tail vein pulmonary metastasis model.These results suggested that the mechanism underlying LFA-1 deficiency in promoting tumor metastasis is possibly related to T lymphocyte proliferation and differentiation. We hypothesized that LFA-1 deficiency regulates the ratio of T cell subsets and substantially, induces more IL-1β secretion, leading to tumor metastasis. We are planning to use LFA-1 deficient mice to study how LFA-1 regulates T cell subsets, and its effects on IL-1β and other inflammatory cytokines.Tail vein metastasis mice model and analyzing clinical lung cancer samples will be applied to clarify its molecular mechanism. The aim of this study is to investigate the role of LFA-1 in the regulation of T cells in tumor development and this information will provide a new perspective as well as a molecular basis for tumor immunotherapy.

LFA-1是淋巴细胞相关抗原，在炎症中发挥重要作用，但对肿瘤的作用尚不明确。我们发现LFA-1基因缺失小鼠T细胞亚群失衡，CD3+ T细胞增多，CD8+ T细胞减少；利用蛋白芯片筛查明确LFA-1缺失小鼠血清和肺组织中IL-1β增高。建立尾静脉肺转移模型发现：肿瘤转移数量明显增多、体积增大；恶性程度增加；生存率下降；脾脏p-ERK1/2上调。上述结果提示：LFA-1缺失促进肿瘤转移的机制可能与淋巴细胞增殖分化相关。我们据此假设：LFA-1缺失通过影响T细胞亚群上调IL-1β从而促进肿瘤转移的发生。我们将利用LFA-1缺失小鼠研究LFA-1如何调控T细胞亚群，以及对IL-1β等炎症因子的影响；并且通过建立肺癌尾静脉转移模型及临床肺癌标本，探讨LFA-1在肿瘤转移中的作用，并明确其分子机制。本项目旨在明确LFA-1在肿瘤中对T细胞等免疫细胞的调控作用，为肿瘤免疫治疗呈现新视角和奠定理论基础。

LFA-1是淋巴细胞相关抗原、黏附分子，涉及白细胞的迁移、渗出和归巢。在炎症与免疫反应中它发挥着重要作用。LFA-1在肿瘤免疫中的作用与功能尚不清晰。通过本研究我们发现LFA-1敲除小鼠T细胞亚群数量失衡，功能发生变化；对LFA-1敲除小鼠的脾脏和胸腺进行mRNA测序，测序结果表明Treg 细胞数量减少，Th1/Th2细胞数量失衡以及Th12细胞亚型相关基因发生改变，上述结果提示LFA-1缺失可能参与了淋巴细胞分化与增殖。LFA-1敲除小鼠血液中的免疫细胞比例、数量也发生变化。为研究LFA-1敲除与肿瘤进展的关系，我们利用小鼠尾静脉肺转移肿瘤模型，结果表明LFA-1敲除小鼠的肿瘤细胞在肺组织中转移数量明显增多、体积增大，病理恶性程度增加，且生存率下降；机制上，血液中和肺组织内IL-1β等细胞因子表达增加，同时，不同周龄小鼠的肺组织结构发生紊乱，CD45阳性炎症细胞增多，提示LFA-1敲除营造了适合肿瘤转移的肺组织微环境，导致转移的肿瘤细胞更容易定植在肺组织。然而，将利用LFA-1敲除小鼠与肠道结直肠腺瘤小鼠模型杂交（APC小鼠），发现LFA-1缺失抑制了肠道腺瘤的生长，同样在皮下移植瘤模型也显示LFA-1敲除抑制肿瘤生长。通过分析临床数据库和检测临床肿瘤标本，结果显示临床肿瘤组织中LFA-1基因的表达量与Treg细胞相关基因表达呈现正相关，提示LFA-1阳性Treg细胞参与了肿瘤组织局部肿瘤免疫，LFA-1表达与部分肿瘤类型预后呈正相关，与另外一部分肿瘤类型呈负相关。综上所述，本研究明确了LFA-1中对T细胞亚型的分化调控作用，LFA-1敲除能抑制了皮下肿瘤生长，然而LFA-1缺失却能促进肺组织内肿瘤转移。科学意义在于这些结果为肿瘤免疫治疗奠定LFA-1在肿瘤免疫中具有两面性的理论基础。本研究结果创新性的提示选择免疫分子作为肿瘤免疫治疗靶点中，既要考虑其抑制肿瘤的免疫作用，又要考虑其促进转移的负面作用，免疫治疗靶点存在有可能促进肿瘤的转移。